發(fā)布日期：2019-09-24
增材制造（俗稱3D打印）技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了骨科植入型醫(yī)療器械復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如多孔結(jié)構(gòu)、解剖部位匹配等，為骨科植入型醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝提供了新的選擇。在增材制造工藝中，常采用金屬粉末作為原材料，打印過程中會(huì)出現(xiàn)粉末熔融不徹底，或打印完成后粉末在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上附著等情況，從而引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
為使產(chǎn)品具有良好的生物相容性，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)為基于增材制造的植入型醫(yī)療器械制定有效的清洗工藝過程。而為確保清洗工藝有效，企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的清洗評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中，對(duì)殘留物的評(píng)價(jià)是重要指標(biāo)之一。本文圍繞基于增材制造的植入型醫(yī)療器械，對(duì)其殘留物的評(píng)價(jià)方法及相關(guān)影響因素進(jìn)行研究，并總結(jié)了殘留物評(píng)價(jià)中應(yīng)關(guān)注的技術(shù)問題。
殘留物評(píng)價(jià)方法
關(guān)于殘留物的評(píng)價(jià)方法尚無相應(yīng)的國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（FDA組織起草的標(biāo)準(zhǔn)還處于征求意見階段）?；诜勰┤廴诩夹g(shù)的工藝特征，目前可采用的評(píng)價(jià)方法有光學(xué)檢查、顯微鏡檢查、Micro-CT（微型CT）檢查等。
光學(xué)檢查
若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的單元晶格排列允許全厚度光透過，就可以測定重復(fù)單元晶格的多孔結(jié)構(gòu)中殘余粉末的存在。具體方法如下：
對(duì)齊部件，使單元的常規(guī)開放空間與光源和成像設(shè)備對(duì)齊。光源可以是燈臺(tái)或光纖燈。
使用對(duì)比色濾鏡或?yàn)V紙，確保開放空間的清晰可視。被堵塞或封閉的空隙將被遮蔽并可能表明殘留的材料被困在晶格結(jié)構(gòu)內(nèi)。
可以對(duì)被堵塞的空隙進(jìn)行可視區(qū)域測量，以獲得半定量結(jié)果。
可視面積測量的結(jié)果并不能表征材料是否完全固化在結(jié)構(gòu)中，也不能確定在正常使用中是否容易脫落，對(duì)這些方面的評(píng)價(jià)可采取其他分析方法進(jìn)行。
顯微鏡檢查
這種方法是通過光學(xué)顯微鏡或掃描電鏡來觀察樣品。
對(duì)較薄的多孔結(jié)構(gòu)（兩個(gè)孔徑及以下的厚度）可進(jìn)行無損觀察。通過中倍率光學(xué)顯微鏡或掃描電鏡可直接觀察殘留粉末。激光掃描共聚焦顯微鏡也是分析孔隙深度的評(píng)價(jià)工具之一。
對(duì)較厚的多孔結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部可使用透明嵌入介質(zhì)嵌入，實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)部顆粒物的固定，用標(biāo)準(zhǔn)金相分析的方法進(jìn)行切割，并通過反射金相顯微鏡或掃描電鏡圖像來量化殘留顆粒。在觀察過程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
鑲嵌時(shí)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，以確保不會(huì)在切割過程中引入鑲嵌介質(zhì)的松散粉末顆粒。
有必要檢查連續(xù)切片，以驗(yàn)證明顯未附著的顆粒是否未燒結(jié)到器械基板上。
根據(jù)增材制造粉末的粒徑，使用透明的嵌入介質(zhì)可獲得足夠的景深來確定顆粒是否未連接，而不使用連續(xù)切片。
Micro-CT檢查
無論是聚合物還是金屬，在高度復(fù)雜的醫(yī)療器械中，殘留粉末的存在通常都可用Micr o-CT來進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用這種方法應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
掃描分辨率應(yīng)足夠高，以便能夠觀察到制造過程中使用的顆粒尺寸分布的50%的顆粒。顆粒的三個(gè)維度中，每個(gè)維度都至少有三個(gè)像素的長度。
掃描方法及其一致性會(huì)極大地影響對(duì)不同零件或批次準(zhǔn)確復(fù)制成像測試的能力。掃描方法和后處理在相同設(shè)計(jì)和材料的樣本之間應(yīng)保持一致。此外，還應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)參考材料定期進(jìn)行掃描校準(zhǔn)。
應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化和經(jīng)過驗(yàn)證的程序來對(duì)掃描數(shù)據(jù)的閾值進(jìn)行處理，以最大限度地提高部件材料與周圍介質(zhì)間的對(duì)比度。在對(duì)固體組分邊界處的閾值進(jìn)行處理時(shí)需要特別注意，因?yàn)椴考耐膺吘壙赡茈y以與松散或部分熔合的顆粒區(qū)分開。
這種評(píng)估方法既可定性地確定殘留物的存在，也可對(duì)殘留物進(jìn)行定量測量。
評(píng)價(jià)的考慮因素
明確殘留物種類
清洗方法的確定取決于工藝所引入的需清洗物質(zhì)的種類，因此，對(duì)清洗效果及殘留物的評(píng)價(jià)應(yīng)先明確工藝引入的殘留物物質(zhì)種類或新形成的殘留物物質(zhì)種類。
目前，增材制造工藝及后處理所產(chǎn)生的、殘留在制造部件（器械）中的不溶性顆粒物包括粉末原材料、噴砂介質(zhì)和其他碎屑等。這類物質(zhì)不只游離在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)中，還可能因?yàn)楣に嚨脑蚺c產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行連接，在清洗過程中發(fā)生脫落，或在植入人體后脫落。因此，生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)殘留物進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)明確加工工藝過程中所引入的物質(zhì)種類，及最終打印完成后可能殘留的物質(zhì)。
此外，原材料粉末通常為球形，尺寸分布窄，但經(jīng)燒結(jié)、熔化和后處理后，材料顆粒的形狀和尺寸會(huì)發(fā)生改變，通常在殘留物評(píng)價(jià)過程中，很難將殘留的粉末材料與后處理和后續(xù)制造操作產(chǎn)生的顆粒物區(qū)分開。因此，應(yīng)明確殘留物的種類，針對(duì)殘留物的組成、形態(tài)等特征選擇與之相適應(yīng)的殘留物評(píng)價(jià)方法。
考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的影響
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)決定了其是否存在殘留物。若產(chǎn)品為實(shí)體結(jié)構(gòu)，殘留物只存在于表面，清洗更容易去除；若產(chǎn)品為多孔結(jié)構(gòu)，則多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、結(jié)構(gòu)單元設(shè)計(jì)以及打印方式都會(huì)對(duì)產(chǎn)品孔隙結(jié)構(gòu)的致密性產(chǎn)生影響，從而影響產(chǎn)品清洗的難易程度。因此，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和殘留物的形態(tài)、尺寸等，分析產(chǎn)品清洗出殘留物的可能性。
分析研究殘留物
通過對(duì)殘留物及產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行分析，可以確定不易被洗出的殘留物的情況（包括殘留物的形態(tài)、尺寸等）。我們應(yīng)從以下幾方面對(duì)殘留物進(jìn)行分析：根據(jù)顆粒物形態(tài)，對(duì)殘留物種類進(jìn)行明確；確定殘留物在產(chǎn)品中可能存在的部位，例如，由于金屬粉末粒徑小，殘留物可能會(huì)滯留在產(chǎn)品的內(nèi)部結(jié)構(gòu)中；對(duì)未游離的殘留物進(jìn)行脫落風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如殘留物與產(chǎn)品的連接情況等。若產(chǎn)品經(jīng)過清洗后，殘留物評(píng)價(jià)結(jié)果顯示無法將殘留物完全去除，則應(yīng)對(duì)剩余殘留物是否會(huì)在產(chǎn)品被植入人體后引發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)行分析，若不會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，這些殘留物也是可被接受的。
增材制造金屬植入型醫(yī)療器械的清洗過程通常如下：先利用高壓噴射方式去除器械內(nèi)部殘留的未熔金屬粉末，再利用高壓水沖擊方式或超聲波震蕩方式對(duì)剩余的金屬粉末進(jìn)行清洗。
對(duì)增材制造器械殘留物的去除是研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)必須面對(duì)的問題。增材制造技術(shù)在醫(yī)療器械行業(yè)中的作用日益突出。為更有效地降低此類器械產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，需規(guī)范相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，基于增材制造的金屬植入型醫(yī)療器械的清洗則是保證產(chǎn)品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
生產(chǎn)企業(yè)不僅需要根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來判定殘留物評(píng)價(jià)方法的適用性，還需確認(rèn)殘留物評(píng)價(jià)方法對(duì)殘留物識(shí)別的有效性。結(jié)合增材制造植入型醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及現(xiàn)有的清洗工藝建立標(biāo)準(zhǔn)、高效的殘留物評(píng)價(jià)方法，一方面可指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)解決相關(guān)技術(shù)瓶頸，另一方面可加強(qiáng)質(zhì)量體系中的過程控制，從而提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品的臨床風(fēng)險(xiǎn)。
（作者單位：國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)四部）
來源：中國醫(yī)藥報(bào)
