發(fā)布日期：2016-07-28
7月28日是已故諾貝爾獎(jiǎng)得主巴魯克-布隆伯格的誕辰日，為紀(jì)念這位乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者，世界衛(wèi)生組織2010年5月決定，從2011年開(kāi)始將每年的世界肝炎日從5月19日變更為7月28日。2016年世界肝炎日的主題是"愛(ài)肝護(hù)肝 享受健康"。
肝臟是與人體代謝功能有關(guān)的一個(gè)重要器官，在機(jī)體中扮演著去氧化，儲(chǔ)存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)合成等多種重要角色。常見(jiàn)肝臟疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等，這些疾病也是最常見(jiàn)的對(duì)人類(lèi)危害性極大的疾病。
據(jù)世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)顯示，病毒性肝炎每年造成140萬(wàn)例死亡，病毒性肝炎攜帶者目前約為5億人，全球共有20億人感染肝炎病毒，每年約有100萬(wàn)人因此而死亡。我國(guó)法定傳染病系統(tǒng)每年報(bào)告超過(guò)130萬(wàn)例病毒性肝炎病例，占報(bào)告總病例數(shù)的三分之一。病毒性肝炎位居傳染病發(fā)病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我國(guó)每年因乙肝所致直接經(jīng)濟(jì)損失至少5000億元。
本文中小編就盤(pán)點(diǎn)了近年來(lái)肝炎研究的最新進(jìn)展，與各位一起學(xué)習(xí)！
【1】Cancer Cell：肝臟“保護(hù)神” 讓慢性肝炎和肝癌快走開(kāi)
doi：10.1016/j.ccell.2015.10.001
在最近發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cance Cell上的一篇文章中，來(lái)自德國(guó)的科學(xué)家對(duì)細(xì)胞凋亡如何參與脂肪性肝炎和肝細(xì)胞癌的發(fā)生進(jìn)行了深入研究。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RIPK1能夠通過(guò)一種RIPK3非依賴(lài)性機(jī)制介導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，這會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)慢性肝炎和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)RIPK1的這一作用依賴(lài)于它的激酶活性，同時(shí)還會(huì)受到NEMO分子參與的NF-kB依賴(lài)性途徑和NF-kB非依賴(lài)性途徑的共同調(diào)控。之前許多研究只證明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接參與肝臟穩(wěn)態(tài)維持以及肝臟疾病發(fā)生未有研究。
有研究表明肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中缺失NEMO分子的小鼠會(huì)自發(fā)形成慢性肝炎以及HCC，因此推測(cè)NF-kB可能在肝臟疾病以及癌癥發(fā)生中發(fā)揮抑制作用。為了對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，研究人員首先在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中特異性消除RelA， c-Rel和RelB以實(shí)現(xiàn)對(duì)NF-kB的完全抑制，結(jié)果并沒(méi)有引起自發(fā)性HCC，這與NEMO敲除小鼠的表型并不吻合。隨后研究人員在NEMO特異性敲除小鼠中組成型激活NF-kB，小鼠的肝臟得到了保護(hù)，沒(méi)有發(fā)生肝臟細(xì)胞損傷和HCC。這就表明NEMO并非通過(guò)單一途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠肝臟的保護(hù)。
【2】PLoS Pathogens：新進(jìn)展，TGFβ抑制乙型肝炎病毒復(fù)制
DOI：10.1371/journal.ppat.1004780
近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊plos pathogens在線發(fā)表了日本科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)在TGFβ對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制的抑制過(guò)程依賴(lài)于活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）的表達(dá)，AID能夠顯著抑制HBV轉(zhuǎn)錄和病毒DNA合成，最終導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制的抑制。
乙型肝炎病毒（HBV）是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的一個(gè)重要誘發(fā)因素。最近一些研究發(fā)現(xiàn)APOBEC脫氨酶家族成員能夠通過(guò)抑制病毒復(fù)制（如HBV和HIV）發(fā)揮抗病毒功能。有研究證明APOBEC3G能夠通過(guò)促進(jìn)病毒新合成DNA高突變或抑制逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程抑制病毒復(fù)制。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AID也具有限制病毒復(fù)制的功能，但其中的機(jī)制仍不清楚。
【3】PNAS：腸道群菌或決定乙型肝炎急慢發(fā)作
doi：10.1073/pnas.1424775112
成人獲得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自發(fā)清除；而> 90%新生兒和1-5歲兒童約30%感染肝炎病毒后卻無(wú)法清除，并發(fā)展成慢性感染。近日臺(tái)灣大學(xué)的一群學(xué)者們解釋腸道菌群或與這種年齡相關(guān)的肝炎發(fā)作有一定關(guān)系。這篇研究發(fā)表在最新一期的PNAS上。
研究人員發(fā)現(xiàn)成年小鼠都表現(xiàn)出清除病毒的能力，而年輕小鼠卻沒(méi)有。12周大的成年小鼠感染HBV后，5周后病毒清除。而年輕的小鼠感染26周后，仍然有病毒。
研究人員想檢測(cè)腸道菌群的組成是否與HBV感染有相關(guān)性。他們對(duì)一部分成年小鼠使用抗生素治療。其他成年和年輕小鼠都未使用抗生素治療。一般情況下小鼠在6到8周之間腸道菌群出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的變化，9周后趨于穩(wěn)定?？股刂委煹男∈?，治療過(guò)程中幾乎檢測(cè)不到腸道菌群直到治療結(jié)束后4天。值得注意的是，治療結(jié)束4周后，腸道微生物依然沒(méi)有回到類(lèi)似于未治療的成年小鼠的水平。
【4】J Exper Med：揭示輔助T細(xì)胞抵御甲肝病毒感染的功能
doi：10.1084/jem.20111906
輔助細(xì)胞通常被認(rèn)為僅僅可以協(xié)助殺傷白細(xì)胞來(lái)進(jìn)行保護(hù)機(jī)體的作用，但是近日刊登在國(guó)際雜志Journal of Experimental Medical上的一篇研究報(bào)告指出，輔助細(xì)胞或許是抵御甲型肝炎感染的“排頭兵”。甲肝是一種由甲肝病毒引發(fā)的高度傳染的肝病，盡管有有效的疫苗，可以每年世界上有上百萬(wàn)人都會(huì)感染甲肝病毒。
不像丙肝病毒，甲肝病毒不會(huì)建立持續(xù)性感染時(shí)期，然而在疾病預(yù)后還會(huì)有20%的病人甲肝疾病復(fù)發(fā)。研究者揭示，熟知的CD8+殺傷性T細(xì)胞在控制丙肝病毒和乙肝病毒感染上發(fā)揮著重要作用，這些T細(xì)胞可以通過(guò)殺滅被感染的肝臟細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用。雖然殺傷過(guò)程有損肝臟，可是對(duì)于遏制病毒增殖以及疾病的有效治療卻十分重要。
20年前的一項(xiàng)研究指出，殺傷性T細(xì)胞同樣可以控制甲肝病毒的感染，然而Walker教授通過(guò)研究急性甲肝病毒感染的時(shí)候觀察到了一種非常不同的免疫效應(yīng)樣式。他發(fā)現(xiàn)在有效地殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生之前感染可以被很好的控制，甲肝病毒的生長(zhǎng)可以變成被CD4+輔助細(xì)胞來(lái)控制，輔助細(xì)胞是協(xié)助T細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)的一種細(xì)胞。在兩個(gè)被甲肝病毒感染的動(dòng)物機(jī)體中，輔助T細(xì)胞可以分泌很多銀子來(lái)抑制病毒生長(zhǎng)，當(dāng)然在這個(gè)過(guò)程中也會(huì)促使肝臟發(fā)炎損傷。
【5】中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的抗乙肝病毒基因
doi：10.1038/ncomms11664
解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所周鋼橋研究員團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)，從遺傳學(xué)、病毒學(xué)、功能和分子機(jī)制等多個(gè)角度，首次發(fā)現(xiàn)一種“整合因子復(fù)合體”基因INTS10可激活人體先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。
這一研究成果揭示了“整合因子復(fù)合體”具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新作用，為其研究開(kāi)辟了新的方向。同時(shí)，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機(jī)制，為有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標(biāo)。這一研究成果日前發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。
目前中國(guó)約有1.2億名乙肝病毒慢性攜帶者，預(yù)防和治療慢性乙肝涉及國(guó)計(jì)民生。為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關(guān)的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)和中山大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，匯集了10000余例全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的對(duì)照個(gè)體，系統(tǒng)比較了兩組的遺傳學(xué)差異。
【6】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御！
doi：10.1038/nature17170
乙型肝炎病毒（HBV）的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過(guò)血液或其他體液傳播。它感染肝細(xì)胞。慢性HBV感染能夠?qū)е轮T如肝硬化和肝癌之類(lèi)的嚴(yán)重健康問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，每年殺死將近80萬(wàn)人。已有藥物用來(lái)治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結(jié)束后，這種病毒通常卷土重來(lái)。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、法國(guó)里昂大學(xué)和美國(guó)吉利德科技公司的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的細(xì)胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項(xiàng)研究代表著我們對(duì)HBV的理解取得重要進(jìn)展，并且提示著新的開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性治療試劑方法。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。
【7】CGH：藥物可阻止孕婦垂直傳播乙肝病毒
doi：10.1016/j.cgh.2014.08.043
根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐雜志《臨床胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》6月刊上刊登的一篇文章稱(chēng)，抗病毒藥物替比夫定可預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)在圍產(chǎn)期的傳播。
“如果我們減少乙肝的全球發(fā)病情況，我們需要首先解決的是母嬰傳播，這是乙型肝炎病毒感染的主要途徑。”研究作者Yuming Wang表示。他來(lái)自中國(guó)重慶西南醫(yī)院傳染病研究所。“我們發(fā)現(xiàn)替比夫定不僅可切斷孕婦垂直傳播給嬰兒乙肝病毒的途徑，而且婦女和嬰兒對(duì)此藥的耐受性良好。”
研究人員對(duì)450名乙肝病毒陽(yáng)性的孕婦（這些孕婦體內(nèi)有非常高的病毒含量，或者在其血液中有非常明顯的乙肝病毒）進(jìn)行了前瞻性研究，研究時(shí)間在懷孕的最后兩個(gè)或三個(gè)月內(nèi)。研究過(guò)程中，在24到32孕周期間有279名婦女接受替比夫定(600毫克每天)，171名女性因不愿意服用抗病毒藥物而作為對(duì)照。在嬰兒出生后6個(gè)月后，服用替比夫定的母親的孩子沒(méi)有一個(gè)被檢測(cè)為HBV陽(yáng)性，而對(duì)照組中有14.7%的嬰兒被檢測(cè)為HBV陽(yáng)性。
【8】Gene Therapy：我國(guó)科學(xué)家利用CRISPR破壞乙肝病毒
doi：10.1038/gt.2015.2
2月5日，來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)院研究所、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、日本京都大學(xué)和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院等處的研究人員，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》發(fā)表一項(xiàng)最新研究成果，題為“Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus”。 在這項(xiàng)研究中，研究人員探討了靶定HBV抗原（HBsAg）編碼區(qū)的CRISPR/CRISPR相關(guān)Cas9系統(tǒng)，在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和活體動(dòng)物體內(nèi)的效果。結(jié)果表明，CRISPR/Cas9可在體內(nèi)和體外抑制HBV復(fù)制和表達(dá)，可能是HBV感染一種新的治療策略。
乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可引起多器官損害的一種疾病。乙肝廣泛流行于世界各國(guó)，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。目前，對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）感染的治療方法還是有限的。
【9】Immunity：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乙肝病毒免疫新機(jī)制
doi：10.1016/j.immuni.2014.12.016
乙型肝炎是中國(guó)人群中高發(fā)的一類(lèi)傳染型疾病，乙肝會(huì)導(dǎo)致肝功能障礙，肝硬化以及肝癌的發(fā)生。引起乙肝的是一種B型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）。
宿主對(duì)外援病原體的入侵具有一系列的抵抗機(jī)制。對(duì)于病毒來(lái)說(shuō)，其攜帶的DNA或RNA分子能夠被細(xì)胞內(nèi)部的各類(lèi)感受器分子識(shí)別（如病毒5' 磷酸化或雙鏈RNA可以被RIG-I （retinoic acid-inducible gene-I）分子識(shí)別），通過(guò)下游一系列的信號(hào)傳遞機(jī)制，產(chǎn)生大量I型及III型干擾素，起到殺傷病毒的作用。然而，目前對(duì)于HBV的免疫機(jī)制研究還不是很清楚。之前的研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于HBV的感染，宿主產(chǎn)生的I型干擾素遠(yuǎn)不如HCV（丙型肝炎病毒）的感染。最近，日本北海道大學(xué)遺傳醫(yī)學(xué)研究所的Akinori Takaoka課題組在《immunity》雜志發(fā)表了他們對(duì)于宿主抵抗HBV感染機(jī)制的最近研究成果。
【10】Gut：治療丙肝新方法
doi：10.1136/gut.2005.076646
一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)所有急性丙肝患者經(jīng)過(guò)六周的短期直接抗病毒療法治療在隨后的12周后檢測(cè)不到丙肝病毒。研究者發(fā)起的研究證明sofosbuvir和ledipasvir兩種藥物在六周時(shí)間內(nèi)就足以治療急性丙肝病毒患者。
丙肝病毒感染者通常發(fā)展成急性丙型肝炎， 感染者通過(guò)自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期診斷比較罕見(jiàn)，該病通?？赡鼙缓鲆曋钡讲∪艘呀?jīng)出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的肝損傷。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一個(gè)可能治療慢性丙肝患者的方案。在12周的治療過(guò)程中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)超過(guò)95%。
“鑒于治療期間sofosbuvir和ledipasvir藥物的高成本和相關(guān)副作用的原因， 對(duì)于急性丙型肝炎患者來(lái)說(shuō)我們著手評(píng)估是否縮短治療時(shí)間可能是一個(gè)有效的選擇。”德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院Katja Deterding說(shuō)，“我們的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的聯(lián)合治療很安全， 患有嚴(yán)重肝臟疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治療時(shí)間似乎并不妨礙藥物功效。”Heiner Wedemeyer教授說(shuō)。
【11】Lancet Infect Dis：全球目前有超過(guò)230萬(wàn)艾滋和丙肝的共感染患者
doi：10.1016/S1473-3099(15)00485-5
近日，一項(xiàng)來(lái)自布里斯托大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，目前全球大約有230萬(wàn)HIV感染者同時(shí)還是丙肝感染者（HCV），相關(guān)研究刊登于The Lancet Infectious Diseases雜志上。其中有超過(guò)一半患者（130萬(wàn)左右）都是注射吸毒者，本文研究發(fā)現(xiàn)，相比未感染HIV的個(gè)體而言，感染HIV的個(gè)體發(fā)生丙肝感染的可能性是前者的6倍，這就提示衛(wèi)生組織個(gè)改善HIV/HCV共感染者的相應(yīng)治療政策。
目前HIV和HCV感染是全球主要的健康問(wèn)題，全世界大約有370萬(wàn)HIV感染者，同時(shí)大約有1.15億慢性HCV患者，然而此前很少有研究進(jìn)行HIV/HCV共感染的研究，本文研究或是首次對(duì)HIV/HCV共感染進(jìn)行的相關(guān)研究。文章中研究者對(duì)783項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行回顧來(lái)對(duì)患者HIV/HCV共感染進(jìn)行有效評(píng)估，研究者Philippa Easterbrook說(shuō)道，本文研究不僅揭示了HIV患者感染HCV風(fēng)險(xiǎn)較高，而且還說(shuō)明注射吸毒人群中發(fā)生著HCV的高度流行，至少在80%以上，因此這就需要擴(kuò)大常規(guī)對(duì)HIV患者進(jìn)行HCV感染的檢測(cè)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，同時(shí)也應(yīng)當(dāng)開(kāi)發(fā)新型高治愈性的HCV療法。
【12】Science：降解病毒cccDNA或?yàn)殚_(kāi)發(fā)治療乙肝的靶向療法提供思路
doi：10.1126/science.1243462
乙型肝炎病毒（HBV）可以通過(guò)在宿主細(xì)胞核內(nèi)存儲(chǔ)自身的遺傳信息從而得以在宿主細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)久存在，其遺傳信息在宿主中通常不會(huì)被降解，這就阻斷了許多抗病毒藥物消滅病毒，近日，刊登在國(guó)際著名雜志Science上的一篇研究論文中，來(lái)自德國(guó)慕尼黑理工大學(xué)的研究人員報(bào)道了一種新型療法或許可以消滅乙型肝炎病毒。
目前盡管有針對(duì)乙肝病毒的疫苗，但是據(jù)世界衛(wèi)生組織消息稱(chēng)每年全球大約有超過(guò)2.4億人感染乙肝病毒，這些感染者面臨著肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，僅在德國(guó)就有大約50萬(wàn)人感染乙肝病毒，常用的抗病毒療法僅能控制病毒，但是并不能完全消除病毒，一旦療法停止，病人機(jī)體中的HBV就會(huì)重新激活。
HBV可以持續(xù)存活依賴(lài)于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，這是一種共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA，其通常會(huì)在宿主感染細(xì)胞中進(jìn)行大量復(fù)制并且儲(chǔ)存，cccDNA可以作為病毒自身復(fù)制的模板，為病毒提供基因組和賴(lài)以生存的蛋白質(zhì)。文章中研究者就開(kāi)發(fā)出了一種技術(shù)可以選擇性地攻擊并且消除宿主受感染細(xì)胞中的病毒遺傳信息，在此過(guò)程中并不破壞宿主的細(xì)胞功能。
【13】Nat Genet：漢族人群乙肝病毒易感基因被解析
doi：10.1038/ng.2809
來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、上海交通大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究人員，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒別出了我國(guó)漢族人群慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)的兩個(gè)全新易感基因。相關(guān)論文于近日刊登在國(guó)際頂級(jí)專(zhuān)業(yè)期刊《自然—遺傳學(xué)》雜志上。
乙型病毒性肝炎是一種由HBV感染機(jī)體后所引起的疾病。我國(guó)是乙肝大國(guó)，HBsAg攜帶率達(dá)8%—15%，并且慢性HBV感染也是引起肝硬化和肝細(xì)胞癌的最主要原因。由于宿主的天然免疫在機(jī)體抵抗HBV感染的過(guò)程中非常關(guān)鍵，因而除病毒和環(huán)境因素外，機(jī)體遺傳因素即宿主對(duì)HBV的遺傳易感性在乙型肝炎發(fā)病和預(yù)后等方面起著尤為重要的作用。
在這項(xiàng)最新研究中，為了鑒別漢族人群中與慢性HBV感染相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種三階段全基因組關(guān)聯(lián)研究。在發(fā)現(xiàn)階段，他們對(duì)951名HBV攜帶者和937名已自然清除HBV感染的對(duì)照個(gè)體進(jìn)行了分析。隨后，在第二和第三重復(fù)階段對(duì)來(lái)自一般人群的一組2248名HBV攜帶者和3051名對(duì)照個(gè)體，以及另一組1982名HBV攜帶者和2622名對(duì)照者進(jìn)行了關(guān)聯(lián)驗(yàn)證。
來(lái)源：生物谷
