發(fā)布日期：2019-09-03
2019年7月，在我國個性化醫(yī)療器械監(jiān)管史上具有重要意義。國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委聯(lián)合發(fā)文，正式發(fā)布《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》，該規(guī)定將于2020年1月1日起施行。
監(jiān)管突破醫(yī)療機構(gòu)作為共同備案人
由于醫(yī)療器械風(fēng)險級別存在差異，監(jiān)管部門采取了不同等級的監(jiān)管方式。
首先，從分級分類管理上可以將個性化醫(yī)療器械分為定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械。
滿足以下四點的器械可以認(rèn)定為定制式醫(yī)療器械。一是用于診斷治療罕見特殊病損情況，預(yù)期使用人數(shù)極少，沒有足夠的人群樣本開展臨床試驗；二是我國已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求；三是由臨床醫(yī)生提出，為滿足特殊臨床需求而設(shè)計生產(chǎn)；四是用于某一特定患者，預(yù)期能提高診療效果。
定制式產(chǎn)品臨床使用限定嚴(yán)格，受眾面較窄，但是由于臨床應(yīng)用的緊迫性和必要性，采用了不同于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》中要求的注冊管理模式，允許其僅通過上市前備案就可以生產(chǎn)和使用。需要注意的是，醫(yī)療機構(gòu)作為共同備案人，參與到醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中，與醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)共同分擔(dān)權(quán)利和義務(wù)，這無疑是一次重大的器械監(jiān)管變革和創(chuàng)新。定制式醫(yī)療器械以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向，從發(fā)起、設(shè)計、生產(chǎn)到產(chǎn)品性能確認(rèn)，醫(yī)療機構(gòu)和主診醫(yī)師組成醫(yī)工交互團隊，緊密溝通交流，確保產(chǎn)品的安全性和有效性。
患者匹配醫(yī)療器械有如下特點：一是在依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格批量生產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品基礎(chǔ)上設(shè)計生產(chǎn)、匹配患者個性化特點，實質(zhì)上可以看作標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的特定規(guī)格型號；二是其設(shè)計生產(chǎn)必須保持在經(jīng)過驗證確認(rèn)的范圍內(nèi)；三是用于可以進行臨床研究的患者人群。
不同于定制式醫(yī)療器械，患者匹配醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》的規(guī)定進行注冊或者備案，注冊/備案產(chǎn)品的規(guī)格型號為所有可能生產(chǎn)的尺寸范圍。這里的備案是指第一類醫(yī)療器械實行備案管理，與定制式醫(yī)療器械的上市前備案的主體、方式和內(nèi)容都不相同。當(dāng)定制式醫(yī)療器械臨床使用病例數(shù)及前期研究能夠達到上市前審批要求時，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定，申報注冊或者辦理備案。符合倫理準(zhǔn)則且真實、準(zhǔn)確、完整、可溯源的臨床使用數(shù)據(jù)，可以作為臨床評價資料用于注冊申報。這明確了定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械的關(guān)系。
域外經(jīng)驗豁免注冊審批
美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國家和地區(qū)對于定制式器械采取了與我國類似的監(jiān)管模式，即豁免注冊審批。
在美國，個性化醫(yī)療器械包括定制式器械和患者匹配器械兩類。FDA明確了定制式器械可以豁免510(k)和PMA審批時的具體要求，這是由其設(shè)計生產(chǎn)和臨床應(yīng)用特點決定的。作為醫(yī)療器械產(chǎn)品，定制式器械仍要滿足質(zhì)量管理體系基本要求，包括企業(yè)登記和器械列名、設(shè)計控制、醫(yī)療器械不良事件上報等。定制式器械上市前審批要求相比常規(guī)醫(yī)療器械而言較低，但FDA也明確了詳細的上市后監(jiān)管要求，包括生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)撰寫并提交每個定制式醫(yī)療器械的年度報告。
FDA公布的信息顯示，目前已批準(zhǔn)的患者匹配器械主要包括骨科手術(shù)導(dǎo)板、骨科關(guān)節(jié)置換假體、顳下頜關(guān)節(jié)假體、齒科基樁等，這些產(chǎn)品均獲得510(k)批準(zhǔn)上市，通過與參照器械進行比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品實質(zhì)性等同。其中，參照器械既可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規(guī)格尺寸定型的常規(guī)器械；既可以是通過傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的醫(yī)療器械，也可以是用新工藝（如3D打印）加工而成的產(chǎn)品。
歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定，定制式器械的申請和監(jiān)管并不交由公告機構(gòu)進行，而是由各國主管部門負(fù)責(zé)。主管部門以指南、網(wǎng)頁等形式提供指導(dǎo)和說明。制造商或其指定的代理人需要向注冊所在地主管部門遞交相應(yīng)的申請，并按照各主管部門的具體要求進行申報。歐盟的定制式器械包括處方眼鏡、頜面假體、耳內(nèi)式助聽器、關(guān)節(jié)置換植入物等。
澳大利亞藥物管理局(TGA)于2012年發(fā)布了定制式醫(yī)療器械介紹，明確了這類產(chǎn)品的定義和監(jiān)管要求?！吨委熡闷贩ㄒ?guī)2002》給出的可能的定制式器械目錄中，包括齒科產(chǎn)品，如牙冠、齒橋和假牙；義眼或玻璃眼；足部矯正鞋；假肢；處方眼鏡。因為這類產(chǎn)品的風(fēng)險較低，所以不需要進行上市前評估，或者列入澳大利亞治療用品登記表。定制式器械的制造最低需要滿足符合性評估程序。
加拿大衛(wèi)生部(Health Canada，HC)的職能之一是評估醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量，并授權(quán)其在加拿大境內(nèi)上市銷售。2011年12月，HC最新修訂的加拿大醫(yī)療器械法規(guī)中規(guī)定了定制式器械的定義。法規(guī)第75條規(guī)定，第Ⅰ類和第Ⅱ類定制式器械應(yīng)在標(biāo)簽中明示“定制式器械”，且標(biāo)明器械名稱和制造商名稱后方可進口或銷售。法規(guī)第70條規(guī)定，第Ⅲ類和第Ⅳ類（注：加拿大醫(yī)療器械法規(guī)依據(jù)器械的使用風(fēng)險將醫(yī)療器械分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四類，Ⅰ類器械風(fēng)險最低，Ⅳ類器械風(fēng)險最高。）定制式器械應(yīng)通過特殊路徑申報并獲得衛(wèi)生部批準(zhǔn)后方可進口或銷售。所謂特殊路徑，即適用于緊急情況，或者傳統(tǒng)治療方法失敗、無法獲得、不適用時的醫(yī)療器械。定制式器械制造商可自行下載特殊路徑申報所需表格及填表說明，重點分析產(chǎn)品的受益和風(fēng)險，HC評估并決定是否批準(zhǔn)用于患者。
國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（IMDRF）于2017年成立工作組，研究個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管模式。IMDRF工作組由中國、澳大利亞、美國、歐盟、加拿大、日本等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)組成，旨在推進醫(yī)療器械在全球的監(jiān)管協(xié)調(diào)統(tǒng)一。個性化器械工作組的研究工作由個性化醫(yī)療器械的定義和分類開始，逐步深入推進到對于監(jiān)管路徑的研究。個性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械、患者匹配醫(yī)療器械和適應(yīng)性醫(yī)療器械三類。其中，前兩者與我國的定制式醫(yī)療器械、患者匹配醫(yī)療器械的內(nèi)涵相同，而適應(yīng)性醫(yī)療器械是指在使用中醫(yī)生可根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)預(yù)先驗證的范圍，對器械進行一定的調(diào)整、矯正、組裝和成型，與患者進行生理解剖匹配的醫(yī)療器械。這類產(chǎn)品目前在各個國家都是按照常規(guī)產(chǎn)品審批，并沒有單獨區(qū)分出來。
如果說定制式醫(yī)療器械是全過程個性化，患者匹配器械是生產(chǎn)使用個性化，那么適應(yīng)性器械就是使用個性化，三者個性化程度逐漸降低。今年，工作組正在對這三類個性化醫(yī)療器械監(jiān)管路徑進行研究，目前根據(jù)征求意見稿來看，同樣是按照定制式醫(yī)療器械豁免注冊審批、患者匹配器械和適應(yīng)性器械適用常規(guī)醫(yī)療器械審批路徑進行要求。
發(fā)展可期個性化器械指導(dǎo)原則將陸續(xù)發(fā)布
雖然定制式醫(yī)療器械可以通過豁免上市前審批得以生產(chǎn)、使用，但該類產(chǎn)品畢竟是少數(shù)，大多數(shù)產(chǎn)品仍然按照患者匹配器械通過審評審批流程進入市場流通。那么對于監(jiān)管機構(gòu)來說，需要建立技術(shù)審查指導(dǎo)原則，統(tǒng)一審評尺度，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和申報。
在這樣的背景下，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心于2018年發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。后隨著《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》的發(fā)布，對該指導(dǎo)原則的名稱和使用范圍進行了修訂，更名為《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，有望在今年正式發(fā)布。
該指導(dǎo)原則聚焦采用3D打印工藝制成的骨科、口腔個性化醫(yī)療器械的技術(shù)審評關(guān)注點，首次按照醫(yī)工交互條件和醫(yī)工交互能力兩方面，把技術(shù)審評關(guān)注的要點串聯(lián)起來。醫(yī)工交互條件是對軟、硬件的客觀要求，包括個性化設(shè)計和增材制造生產(chǎn)工藝整個流程中的軟件、3D打印設(shè)備、原材料、打印工藝、后處理工藝、驗證測試。而醫(yī)工交互能力是指由醫(yī)生和工程師組成的團隊的設(shè)計開發(fā)整體實力，由于個性化醫(yī)療器械的個性化設(shè)計、生產(chǎn)和使用，醫(yī)工合作是貫穿始終的。如果設(shè)計開發(fā)能按照醫(yī)工交互條件和能力的要求完成，已經(jīng)能夠基本保證醫(yī)療器械的安全性和有效性，所以該指導(dǎo)原則的覆蓋范圍比較全面。
出于對未知領(lǐng)域的尊重和留白，該指導(dǎo)原則增加了適用范圍的限定。但是未知問題有時可以采用慣常模式和已知方法解答。比如，定制式醫(yī)療器械雖然采用備案制，無需技術(shù)審評，但是生產(chǎn)企業(yè)仍然需要制定一套完善的質(zhì)量管理體系，保證每批次產(chǎn)品的質(zhì)量可控，那么本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容可以作為參考。
雖然監(jiān)管部門已經(jīng)制定并發(fā)布了針對個性化醫(yī)療器械的法規(guī)和指南，搭起了監(jiān)管框架，但是，個性化醫(yī)療器械監(jiān)管中還存在許多管理和技術(shù)層面的問題和挑戰(zhàn)，需要面對與解決完善。關(guān)于個性化3D打印醫(yī)療器械的一系列指導(dǎo)原則正在陸續(xù)制定中，對此，我們充滿期待。
（作者單位：國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評四部）
來源：中國醫(yī)藥報