發(fā)布日期：2019-07-23
5年前的夏天，風(fēng)靡網(wǎng)絡(luò)的“冰桶挑戰(zhàn)”讓全球無(wú)數(shù)人了解到一種致命疾病：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），俗稱(chēng)“漸凍癥”。大眾關(guān)注的熱潮或許過(guò)去，科學(xué)家對(duì)這種疾病的認(rèn)知和治療始終在前行突破。
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線發(fā)布的一篇重磅論文，讓我們對(duì)“漸凍癥”有了新的認(rèn)識(shí)，也可能為這種致命疾病提供了潛在的治療靶標(biāo)。
由德國(guó)癌癥研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科學(xué)研究院（Weizmann Institute of Science）合作的一支科研團(tuán)隊(duì)，通過(guò)疾病模型小鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及人體的初步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“漸凍癥”的疾病發(fā)展或許受到腸道微生物組的調(diào)節(jié)。根據(jù)《自然》刊發(fā)的新聞，這是迄今首次有研究報(bào)道微生物組與ALS之間有功能聯(lián)系。
不妨再簡(jiǎn)單了解一下ALS。這是一種神經(jīng)退行性疾病，由于基因突變，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生退化和死亡，患者逐漸失去運(yùn)動(dòng)能力，到了晚期連發(fā)音、吞咽和呼吸都有困難。大多數(shù)患者在確診后只有3-5年的生存期，最后往往死于呼吸衰竭。著名的物理學(xué)家斯蒂芬·霍金就曾與這種疾病頑強(qiáng)抗?fàn)幎嗄辍?/p>
編碼SOD1（超氧化物歧化酶1）蛋白的基因發(fā)生突變是一種家族性ALS的主要致病原因，在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們創(chuàng)造了第一個(gè)ALS小鼠模型，通過(guò)模擬人類(lèi)患者的病理特征來(lái)研究疾病機(jī)理、尋求治療策略。
在這項(xiàng)研究中，Eran Blacher博士及其同事們首先檢查了SOD1-ALS小鼠的腸道菌群特征。他們發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙癥狀之前，小鼠的腸道菌群構(gòu)成就已經(jīng)發(fā)生了改變。通過(guò)高通量測(cè)序分析小鼠的糞便，研究人員鑒定出有11種腸道細(xì)菌似乎會(huì)影響到小鼠的ALS嚴(yán)重程度，其中有些細(xì)菌種類(lèi)的濃度升高會(huì)加劇疾病進(jìn)展。
▲ALS小鼠的腸道菌群中有些菌株影響疾病的嚴(yán)重程度（圖片來(lái)源：參考資料[1]）有一種細(xì)菌格外引起了研究人員的注意。隨著ALS小鼠疾病發(fā)展，一種被稱(chēng)為嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，簡(jiǎn)稱(chēng)AM菌）的細(xì)菌在腸道菌群中的相對(duì)數(shù)量明顯下降。而如果給ALS小鼠補(bǔ)充這種細(xì)菌，它們的癥狀可以得到改善，并且還會(huì)顯著提高存活率！
▲隨著ALS小鼠運(yùn)動(dòng)功能惡化，AM菌的豐度降低；補(bǔ)充AM菌，小鼠的運(yùn)動(dòng)功能提高，生存期延長(zhǎng)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）說(shuō)到AM菌，它們與健康的關(guān)系正在越來(lái)越受關(guān)注。近期有些研究發(fā)現(xiàn)，給肥胖癥患者補(bǔ)充AM菌，血液中炎癥相關(guān)的標(biāo)志物水平降低，可能有助于改善代謝；而一些缺乏AM菌的癌癥患者，難以從抗PD-1療法中受益；另外，腸道細(xì)菌與癲癇之間的關(guān)系，也有AM菌的參與。
為了探明AM細(xì)菌可能在ALS中起到的保護(hù)作用，研究人員在給疾病小鼠補(bǔ)充這種細(xì)菌后，分析了細(xì)菌代謝物的變化，從中找到了可能有益的一種代謝物：煙酰胺。與補(bǔ)充AM菌類(lèi)似，小鼠補(bǔ)充煙酰胺后，癥狀同樣得到了減輕。并且，補(bǔ)充AM菌和補(bǔ)充煙酰胺時(shí)，有多個(gè)相同的基因改變表達(dá)。
▲補(bǔ)充煙酰胺（NAM），ALS小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)提升（圖片來(lái)源：參考資料[1]）SOD1-ALS模型小鼠中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示了微生物組、微生物代謝物與ALS的關(guān)系，但考慮到動(dòng)物模型的局限性，研究人員還進(jìn)一步考察了人體是否也存在類(lèi)似的關(guān)聯(lián)。
為此，研究人員觀察和比較了37名ALS患者及29名健康親屬的腸道菌群和血液、腦脊液樣本。他們同樣發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌菌株有差異，其中有一種菌株可能與煙酰胺的生產(chǎn)有關(guān)。此外，在部分ALS患者的血液和腦脊液中，煙酰胺水平有所下降。
▲ALS患者體內(nèi)的煙酰胺水平低于健康對(duì)照者（圖片來(lái)源：參考資料[1]）綜合小鼠和人體研究的結(jié)果表明，腸道細(xì)菌對(duì)ALS具有潛在的調(diào)節(jié)作用。那么，是不是補(bǔ)充AM菌或煙酰胺就可以治療ALS患者？對(duì)此，科學(xué)家們的態(tài)度非常謹(jǐn)慎。研究者在論文最后特別強(qiáng)調(diào)，目前這項(xiàng)人體研究的規(guī)模還很小，而人類(lèi)腸道中的微生物非常復(fù)雜，這只是初步結(jié)果，還不足以構(gòu)成治療推薦。
研究者也因此呼吁，接下來(lái)需要開(kāi)展大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究加以驗(yàn)證，檢查人體腸道細(xì)菌隨時(shí)間的變化是否與ALS的疾病發(fā)展速度有關(guān)。也有科學(xué)家建議，有些正在開(kāi)展的臨床研究，在觀察營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑是否有可能改變ALS患者的疾病過(guò)程時(shí)，或許應(yīng)該把腸道菌群變化的分析包括進(jìn)去。
我們期待新的發(fā)現(xiàn)可以早日轉(zhuǎn)化成可以為“漸凍癥”患者“解凍”的治療方法。
參考資料：
[1] Blacher, E. et al. (2019) Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5
[2] expert reaction to study on ALS and the gut microbiome. Retrieved Jul. 23, 2019, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-als-and-the-gut-microbiome/
來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
