發(fā)布日期：2019-08-02
前言
中國已經(jīng)成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，截至目前我國有1億多糖尿病患者。近年來，隨著國人對健康的日益重視，糖尿病患者自我監(jiān)測血糖意識的日益加強，血糖儀的普及率有了很大提升。然而，儀器普及的背后卻仍然存在著糖友日常測血糖次數(shù)嚴重不足、糖尿病管理不到位等問題。
“每天要扎好幾針取血來監(jiān)測自己的血糖水平，真的非常痛苦。”這是多數(shù)糖尿病患者的心聲。一項針對全國29省50家醫(yī)院5953名糖尿病患者的調(diào)查顯示，八成以上的患者未按推薦進行血糖自我監(jiān)測，甚至在接受胰島素治療的患者中，也有超過三成患者從未進行血糖監(jiān)測。
那么，能不能通過無創(chuàng)無痛的方法來檢測血糖呢？也許是人類天生對于疼痛的恐懼，又或許是看到了其中的商機，近年來“無創(chuàng)血糖檢測”成為糖尿病領(lǐng)域異常熱門的研究方向之一，世界各國的科研人員相繼給出了各種解決方案。
一、血糖檢測產(chǎn)品迭代升級，無創(chuàng)動態(tài)血糖儀應(yīng)運而生
傳統(tǒng)血糖儀，(a-e)：第一代-第五代血糖儀
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
對糖尿病患者而言，目前最普遍的血糖測試設(shè)備是指血血糖儀。自1968年第一臺血糖儀誕生以來，指血血糖儀已歷經(jīng)五個發(fā)展階段，成為最為悠久、技術(shù)儲備最為完善的血糖檢測產(chǎn)品。目前，大多數(shù)血糖儀都采用電化學(xué)法技術(shù)，精準(zhǔn)度、采血量、疼痛程度、操作和攜帶的便捷性上都有了極大提升。
傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
由于目前血糖儀以售賣試紙為主要盈利模式，同一品牌、同一型號的血糖儀只能匹配相應(yīng)的試條，即血糖儀和試條形成了一一對應(yīng)的“封閉系統(tǒng)”。此外，該種檢測方法雖然成熟，但檢測時需要抽血，屬于有創(chuàng)式血糖檢測方法，不但給患者帶來痛苦，還會產(chǎn)生創(chuàng)口，帶來感染的危險；也限制了測定血糖的頻率，難以實現(xiàn)實時監(jiān)控。
雅培瞬感微創(chuàng)動態(tài)連續(xù)血糖儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
為了解決這些問題，微創(chuàng)動態(tài)連續(xù)血糖儀誕生。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)由葡萄糖感應(yīng)器、線纜、血糖記錄器、信息提取器和分析軟件部分組成。感應(yīng)器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微電極組成，借助助針器植入受檢者皮下，并與皮下組織間液中的葡萄糖發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生電信號。每幾分鐘獲得血糖數(shù)據(jù)并通過存儲器記錄下來。
該類微創(chuàng)動態(tài)連續(xù)血糖儀雖然減小了有創(chuàng)取血所帶來的痛苦，但每次檢測時仍需將柔性探頭插入皮膚下方以獲取血糖數(shù)據(jù)。
無創(chuàng)血糖檢測儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
因此，采用新的無創(chuàng)血糖測量技術(shù)代替有創(chuàng)式及微創(chuàng)血糖測量技術(shù)，實現(xiàn)真正的“無創(chuàng)無痛”是近年來的研究熱點。現(xiàn)有的主流無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)主要分為三大類：血液替代法、光譜測量法、能量代謝守恒法。
二、無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品多樣，遺憾的是目前均不能作為檢測和治療糖尿病的唯一依據(jù)
1. GlucoWatch無創(chuàng)血糖檢測手表
加州Cygnus醫(yī)療儀表公司
無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品GlucoWatch
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
GlucoWatch外觀如一只電子表，體積比普通電子表略大，可用于測定患者的即時血糖情況。2001年3月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童患者的血糖測量。據(jù)報道手表式血糖儀能提供比較準(zhǔn)確的測量值。這是FDA批準(zhǔn)的第一個無創(chuàng)血糖儀檢測。
手表式血糖儀的背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸。凝膠中有兩個電極，使用時電路接通，產(chǎn)生一股微電流通過人體的皮膚。皮膚中的帶電離子在電流作用下分別向正負兩個電極運動，而組織液中的葡萄糖分子會被帶電離子“裹夾”著一起運動，進入凝膠。手表式血糖儀通過測量葡萄糖分子與凝膠中一種酶（葡萄糖氧化酶）的反應(yīng)程度，就可以計算出當(dāng)前的血糖水平，測量結(jié)果在“手表”屏幕上顯示出來。
由于存在誤差、皮膚過敏、價格較高等缺陷，目前它還不能取代標(biāo)準(zhǔn)的指血血糖檢測。但是，它配合傳統(tǒng)血糖檢測可以獲取更多的以往所不能獲得的信息，能更好地反映血糖的動態(tài)變化趨勢和模式，幫助糖尿病患者和醫(yī)護人員更好地控制病情，同時帶來的痛苦遠遠低于指血檢測，有助于改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。
2. TensorTipCoG無創(chuàng)血糖儀
CNOGA公司無創(chuàng)血糖儀產(chǎn)品TensorTipCoG
（圖片來源：CNOGA官網(wǎng)）
以色列公司CNOGA推出了一款血糖儀TensorTipCoG。當(dāng)TensorTipCoG中的二極管發(fā)出的光通過指尖時，光信號就發(fā)生了改變，傳感器只接收波長為600納米到1150納米的光；接下來，攝像頭傳感器能實時檢測光信號的變化；信號被傳遞到一個處理器，處理器將信號數(shù)據(jù)化成紅藍綠三色的組合。
TensorTipCoG的獨特之處在于：使用專利算法和處理器收集的大量數(shù)據(jù)（680億多個顏色組合），再結(jié)合TensorTipCoG“學(xué)習(xí)”到的光信號與血糖之間的相關(guān)性，最終計算出血糖的濃度。但是，TensorTipCoG在啟用非侵入性血糖檢測之前，有一個大約持續(xù)一周的有創(chuàng)“學(xué)習(xí)”的階段。這是因為TensorTipCoG建立光信號與血糖之間的關(guān)系，至少需要采集130次侵入性血糖數(shù)據(jù)和65次非侵入性光信號數(shù)據(jù)。這一學(xué)習(xí)過程完成之后，才能開始非侵入性血糖檢測。
TensorTipCoG目前只通過了CE的認證，可檢測的血糖范圍為3.89-24.4 mmol/L，只能用于18歲以上的2型糖尿病患者，在歐洲售價大概2000美元左右。在使用時需保持手指干凈清潔，且不能有創(chuàng)傷；不能單獨使用TensorTipCoG作為診斷和治療糖尿病的唯一指標(biāo)；使用前有一個較長的有創(chuàng)“學(xué)習(xí)”階段。
正在研發(fā)的袖珍CoG血糖儀及CoG智能手表
（圖片來源：CNOGA官網(wǎng)）
Cnoga公司已經(jīng)在中國得到投資，并且在中國境內(nèi)合作開發(fā)產(chǎn)品。2014年11月，Cnoga從道富資本獲得了1250萬美元的投資。
3. Symphony無創(chuàng)血糖儀
ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀應(yīng)用了皮膚透析方式采集皮下組織液這一方法實現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測。基本原理是使用一個電動研磨頭處理皮膚表面，將角質(zhì)層磨去，到達接近真皮的程度，形成一個大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個電化學(xué)傳感器裝置，將皮下組織液持續(xù)吸出來，測量其中的葡萄糖濃度。
得到的數(shù)據(jù)以無線方式傳輸?shù)诫娔X、顯示屏或者智能手機，該產(chǎn)品可連續(xù)采集動態(tài)血糖數(shù)據(jù)，每個傳感器探頭使用壽命約24小時，主要針對住院患者使用。遺憾的是，該公司于2013年裁員30%，并叫停其產(chǎn)品在FDA的報證過程。
4. C8 MediSensors公司的光學(xué)血糖動態(tài)監(jiān)測儀
C8 MediSensors光學(xué)血糖動態(tài)監(jiān)測儀
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
美國C8 MediSensors公司的血糖儀采用光學(xué)方法（拉曼光譜法）連續(xù)測量血糖。該設(shè)備用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時儀器將一束單色光照射皮膚，并檢測返回的頻譜。血糖儀獲取的測量結(jié)果會通過藍牙方式發(fā)送至病患的智能手機。病人可以訪問歷史長達4個月的測量記錄，并將數(shù)據(jù)下載至計算機，與人共享讀數(shù)。
C8 MediSensors光學(xué)血糖監(jiān)測儀已獲得歐盟CE認證（附屬醫(yī)療器械類），還將繼續(xù)申請美國FDA批準(zhǔn)。
5. 谷歌血糖監(jiān)測隱形眼鏡
谷歌血糖監(jiān)測隱形眼鏡（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
當(dāng)時名為“谷歌生命科學(xué)”（Google Life Sciences）的Verily于2014年宣布啟動這個項目，并與諾華旗下眼部護理部門愛爾康合作，試圖將微型傳感器集成到隱形眼鏡，以測量眼淚中的葡萄糖水平，進而幫助糖尿病患者監(jiān)控血糖，改變目前需要刺破皮膚驗血這種有創(chuàng)的檢驗方式。
此想法在當(dāng)時引發(fā)了極大轟動，但遺憾的是，兩家巨頭4年間投入數(shù)十億美元仍未能轉(zhuǎn)化成理想的成果。2018年，Verily暫停了可測血糖的“智能隱形眼鏡”項目進程，并宣布“通過眼淚來檢測血糖水平是非常艱難、甚至無法實現(xiàn)的技術(shù)和科學(xué)目標(biāo)”。
可見，目前絕大多數(shù)無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品未通過FDA和CFDA認證，有些產(chǎn)品胎死腹中。同時，該類產(chǎn)品均告知患者不能將其作為檢測和治療糖尿病的唯一依據(jù)。可見，無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品要實現(xiàn)替代傳統(tǒng)血糖檢測手段，還有很長的路要走。準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性仍然是其轉(zhuǎn)變?yōu)檎綑z測產(chǎn)品漫長道路上難以逾越的鴻溝。但不可否認的是，在患者需求和潛在市場的推動下，無創(chuàng)血糖檢測是一個技術(shù)演進的未來方向。
6. 其它無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品一覽
三、為什么無創(chuàng)血糖檢測這么難？我們距離無創(chuàng)血糖檢測時代到來還有多遠？
近幾年來，廣受人們熱議的無創(chuàng)血糖儀硬是沒火起來，一個重要的問題是測不準(zhǔn)。
無創(chuàng)血糖檢測，顯而易見就是無創(chuàng)口，不采血，意味著該方法是無法通過與血液直接產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)來測量血糖的，均是通過間接的方式，計算出血糖含量。上述過程勢必會對血糖檢測的準(zhǔn)確度造成影響，而始終無法擺脫的誤差主要歸因于以下幾個方面：
（1）葡萄糖在血液中的濃度非常低（0.1 g/100 ml）：極低的葡萄糖濃度對產(chǎn)品的檢測靈敏度提出了較高的要求。
（2）光譜技術(shù)檢測存在局限性：人體含有大量水分，水對光的吸收非常強，導(dǎo)致光的衰減嚴重；同時葡萄糖在體內(nèi)的分布并不集中于血管當(dāng)中，其分布在細胞內(nèi)、細胞外，血管內(nèi)，并且每個組織中的葡萄糖含量都還不一樣；此外，皮膚組織因受測頭的擠壓而產(chǎn)生形變，也會影響漫反射光的分布，測量部位的溫度、濕度等測量條件的變化也直接影響光的傳播。
（3）體液檢測技術(shù)存在局限性：血糖和體內(nèi)的許多其他化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是類似的，某些化合物在血液中還會與血糖相結(jié)合（如白蛋白），這將會干擾血糖的檢測值；此外，體液檢測測定的是組織間液葡萄糖值，因此要略滯后于指血血糖值，有一定的系統(tǒng)誤差。
總結(jié)
數(shù)十年來，糖尿病患者飽受傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖檢測痛苦，出現(xiàn)了日常檢測次數(shù)不足、糖尿病管理不到位等問題。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了微創(chuàng)血糖檢測及無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)，以期減小患者檢測痛苦，提升生活質(zhì)量。
截至目前，無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品數(shù)量高達數(shù)十余種，遺憾的是幾乎沒有產(chǎn)品通過了FDA和CFDA認證，該類產(chǎn)品的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性限制了它們的發(fā)展。希望在科研人員的不斷努力下，在不久的將來可以獲得合乎臨床診斷要求的高精度無創(chuàng)血糖檢測產(chǎn)品，讓無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)真正進入人們的生活。
來源：思宇醫(yī)械觀察
