發(fā)布日期：2019-07-25
一、什么是分子影像？
分子影像（Molecular Imaging）又稱為分子成像，是指在活體狀態(tài)下，應用醫(yī)學影像學方法來實現(xiàn)顯示活體內細胞、分子或者基因水平的生物學、病理學過程，還可以進一步實現(xiàn)疾病早期定量與定性診斷相關研究的前沿學科。醫(yī)學分子影像結合檢測基因或者納米材料的分子探針，采用多模態(tài)成像方法，最終實現(xiàn)對體內特定的靶點進行分子水平的無創(chuàng)傷成像。它涉及多個學科的交叉比如分子生物學、納米材料學、醫(yī)學影像學、核醫(yī)學、計算機學等學科，同時涵蓋多方面內容比如腫瘤靶向成像、基因成像、受體成像、單細胞示蹤以及細胞信號傳導通路等尖端技術，是現(xiàn)在以及未來有望將疾病消滅在萌芽中的未來影像醫(yī)學和精準醫(yī)療重要分支。
二、分子影像可以做什么？
目前臨床上主要應用的分子影像是正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)技術。在正在進行的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)了不同疾病的新分子靶點，并隨著多模態(tài)分子成像新技術和儀器的發(fā)展，研究者開發(fā)了用于成像的復雜和多功能造影劑。
分子影像可以將細胞功能可視化，并且在不干擾生物體代謝功能的情況下持續(xù)跟蹤分子傳遞。分子影像技術在醫(yī)療領域具有多種多樣的研究治療潛力，其不僅可用于癌癥、神經和心血管等部位疾病的早期診斷，還可以通過分子、基因水平上的手段改善這些疾病的傳統(tǒng)治療方法，開發(fā)新型生物標志物。此外它還可以優(yōu)化臨床前和臨床試驗的新型藥物，檢測所謂的疾病前狀態(tài)或在發(fā)現(xiàn)疾病的典型癥狀之前發(fā)生的分子狀態(tài)。近年來，“分子影像”一詞已被應用于多種顯微鏡和納米顯微鏡技術中，包括活細胞顯微鏡、全內反射熒光(TIRF)顯微鏡、受激發(fā)射損耗(STED)納米顯微鏡和原子力顯微鏡(AFM)。
三、分子成像vs傳統(tǒng)成像？
體內分子成像通過在早期階段（篩查）發(fā)現(xiàn)疾病、確定疾病程度、選擇疾病和患者特異性治療（個性化藥物）、應用定向或靶向治療以及測量治療的分子特異性效果，對醫(yī)學具有巨大的潛在影響。分子成像與傳統(tǒng)成像的不同之處在于：
1. 被稱為生物標志物的探針被用來幫助成像特定的目標或通路。生物標志物與周圍環(huán)境發(fā)生化學反應，并且圖像會隨著靶點區(qū)域內發(fā)生的分子變化而改變。這一過程明顯不同于以往的成像方法，以前的成像方法主要是成像質量的差異（如密度或含水量）。這種可以使精細分子變化成像的能力為醫(yī)學應用開辟了令人難以置信的可能性（包括疾病的早期檢測和治療以及基礎藥物開發(fā)）。
2. 此外，分子成像還可以進行定量測試，這部分主要應用于新藥物的劑量反應測試以及藥物分子靶向治療效果測評，分子成像可實現(xiàn)的定量化使這些領域的研究更具客觀性。比如一種新興的技術——基于質譜的MALDI分子成像技術。
四、分子成像種類
1. 磁共振成像
MRI具有空間分辨率高、擅長形態(tài)成像和功能成像等優(yōu)點。然而，核磁共振成像確實有幾個缺點。首先，MRI的靈敏度約為10 mol/L到10mol/L，與其他類型的成像相比，這可能是非常有限的。這個問題的根源在于高能態(tài)和低能態(tài)原子之間的差別很小。提高磁敏電阻靈敏度的措施包括增加磁場強度，通過光泵浦、動態(tài)核極化或副氫誘導極化實現(xiàn)超極化。同時也有多種基于化學交換的信號放大方案可以提高靈敏度。為了利用MRI實現(xiàn)疾病生物標志物的分子成像，需要具有高特異性和高相關性(敏感性)的靶向MRI造影劑。迄今為止，許多研究致力于開發(fā)靶向磁共振造影劑，以實現(xiàn)分子成像的磁共振成像。通常，多肽，抗體，或小配體，小蛋白域，如HER-2，已被用于實現(xiàn)靶向性。為了提高造影劑的敏感性，這些靶向分子通常與高有效載荷的MRI造影劑或高相關系數的MRI造影劑有關。最近微米級氧化鐵顆粒(MPIO)的發(fā)展使得檢測動脈和靜脈表達的蛋白質的靈敏度達到了前所未有的水平。
2. 光學成像
光聲成像是光學和超聲技術的結合，包括光學激發(fā)分子靶向造影劑和定量檢測產生的振蕩造影劑。光學成像的各種方法依賴于熒光、生物發(fā)光、吸收或反射率作為對比度的來源。比如熒光分子探針光學成像可以提供實時成像，相對便宜且產生的圖像不涉及暴露在電離輻射下具有較高的空間分辨率。光學成像最有價值的特性是它和超聲波不像其他醫(yī)學成像方式一樣有很明顯的安全性問題。然而，光學成像的缺點是缺乏穿透深度，特別是在可見光波段。穿透深度與光的吸收和散射有關，光的吸收和散射主要是激發(fā)源波長的函數。光被活體組織中的內源性色素團(如血紅蛋白、黑色素和脂質)吸收。一般來說，光的吸收和散射隨波長的增加而減小。在700nm（例如可見光）以下，這些效應導致淺穿透深度只有幾毫米。因此，在光譜可見區(qū)域，只能對組織特征進行表面評估。由于近紅外（NIR）區(qū)域（700-900 nm）組織的吸收系數要低得多，因此近紅外光穿透力達到幾厘米的深度。
3. 近紅外成像
熒光探針和標簽是光學成像的重要工具。一些研究人員使用肽探針結合凋亡和壞死細胞，將近紅外成像技術應用于急性心肌梗死(AMI)大鼠模型中。近紅外熒光團已開始用于體內成像，包括柯達X-SIGHT染料和共軛體、pz247、DyLight 750和800熒光體、Alexa熒光體680和750染料等。一些研究已經證明了紅外染料標記探針在光學成像中的應用。例如，近紅外熒光團已與表皮生長因子(EGF)結合用于腫瘤進展的成像，并將近紅外熒光團與Cy5.5進行了比較，表明長波染料可能產生更有效的光學成像靶向劑。另外，帕米膦酸鹽已被標記與近紅外熒光團，并作為骨顯像劑，以檢測成骨活性活動物。但是，向任何載體添加近紅外探針都可以改變載體的生物相容性和生物分布。
五、國內外分子影像技術發(fā)展歷程
醫(yī)學影像技術的發(fā)展大概經歷了三個階段：結構成像、功能成像和分子影像。從1951年Cassen成功研制的第一臺閃爍掃描機開始，為分子影像診斷設備發(fā)展打好了基礎。19世紀60年代Kuhl發(fā)明了雙探頭單光子發(fā)射斷層掃描儀，開啟了影像診斷的斷層時代，解決了組織重疊而產生的小病灶被遮擋掩蓋問題。從70年代一直到后面二十世紀末，BSO晶體引領的正電子顯像技術和LSO晶體實現(xiàn)更快速優(yōu)質的PET顯像為二十世紀分子影像前期平臺搭建成功畫上了一個句號。
1999年美國哈佛大學Weissleder等提出了分子影像學(Molecular Imaging)的概念之后分子成像真正作為分子生物學和活體成像交叉學科出現(xiàn)了。進入21世紀，西門子公司最先結合PET和CT掃描技術，開啟了多模態(tài)影像時代，實現(xiàn)了功能性顯像與形態(tài)學顯像優(yōu)勢的強強組合，開啟了分子影像技術的定性診斷水平新高度。2015年突破小動物顯像技術的PETMR出現(xiàn)了，其融合了功能顯像和解剖顯像，可以準確獲得活體動物的生理學病理學信息，藥物在活體動物內的分子靶向分布和作用機制。
我國在分子影像行業(yè)的發(fā)展主要起始于對國外醫(yī)學影像先進技術設備的引進。早在1983年我國引進第一臺SPECT，一直到21世紀這段時間內，許多知名進口廠商及其生產的產品活躍在我國分子顯像設備市場上，比如美國GE，德國Siemens，法國的Sopha，收購重組的荷蘭皇家Philips以及以色列的Eliscent等。到目前為止依然活躍在中國市場的進口廠家有GE，Philips和Siemens等。
六、分子影像行業(yè)發(fā)展趨勢——技術升級
作為醫(yī)學影像最前沿的技術，分子影像診斷研究已經涉及到腫瘤前期診斷、精準藥物開發(fā)等領域。作為體外無創(chuàng)的前期診斷技術，分子影像技術在未來整個醫(yī)療影像行業(yè)中將占據高比例份額。相較于國外行情，國內行業(yè)仍處于成長期，市場集中度低，規(guī)模不夠大，但是增長和突破速度驚人。其所屬的分子診斷領域已經以超過25%的增速領跑體外診斷行業(yè)。但是國內此項發(fā)展的主要限制因素就是儀器設備的研發(fā)壁壘高，加上之前也一直被外資企業(yè)長期壟斷。比如，在我國以PET/CT為代表的高端醫(yī)療影像設備大部分依賴于進口，市場主要被飛利浦、GE、西門子所壟斷。而進口設備價格上很昂貴，售后維修費用較高，導致了臨床費用居高不下，加重患者醫(yī)療費用壓力等現(xiàn)象。因此，國內若要做到“追趕”到“并跑”再到“領跑”國外，技術升級是國內分子影像行業(yè)崛起的內在動力。
只有國內的醫(yī)療企業(yè)擁有了自主核心研發(fā)技術，才能在與國外的行業(yè)龍頭公司競爭中脫穎而出，在質量和價格保證的前提下，利用價格優(yōu)勢才可以快速轉變國內行情，占領國際市場。2016年明峰醫(yī)療有限公司自主研發(fā)的PETCT獲得中華人民共和國醫(yī)療器械注冊證，標志著我國的大型高端醫(yī)療影像設備研制與生產打破了國內同類產品以進口為主的現(xiàn)狀，邁向了一個新階段。2017年由加利福尼亞戴維斯分校、賓夕法尼亞大學以及勞倫伯克利國家實驗室的頂級分子影像專家們發(fā)起的全景掃描PET-CT“探索者”項目，將實時動態(tài)全身人體掃描的構想變?yōu)楝F(xiàn)實，被行業(yè)戲稱為遙望人體的“哈勃望遠鏡”。傳統(tǒng)的PET/CT軸向視野最長不超過30cm，但是“探索者”即將將其拓展到2m，因此其于傳統(tǒng)設備靈敏度相比可高達至其40倍左右。此項目中研發(fā)的實時全身動態(tài)掃描技術可以精準呈現(xiàn)人體內動態(tài)代謝過程。而此項將改變分子影像領域的項目宣布其全球唯一研發(fā)與產業(yè)化的合作伙伴則是聯(lián)影公司。
結語
如今我國分子影像醫(yī)療器械正處于邁向國際水平的跳躍點，在有關部門和地方的支持下，聯(lián)影醫(yī)療等公司在短短的幾年內已經推出了多種相關性能指標達到世界領先水平的分子影像診斷設備，如核磁共振設備、PET/CT等。這個結果要歸功于科學家對于核心技術的探索和掌握，為創(chuàng)新之路提供了自主選擇權利和戰(zhàn)略主動權，也對中國的精準醫(yī)療的發(fā)展起到了不可逆的推動作用。
來源：思宇醫(yī)械觀察
