發(fā)布日期：2019-07-25
一、什么是分子影像？
分子影像（Molecular Imaging）又稱(chēng)為分子成像，是指在活體狀態(tài)下，應(yīng)用醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)顯示活體內(nèi)細(xì)胞、分子或者基因水平的生物學(xué)、病理學(xué)過(guò)程，還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)疾病早期定量與定性診斷相關(guān)研究的前沿學(xué)科。醫(yī)學(xué)分子影像結(jié)合檢測(cè)基因或者納米材料的分子探針，采用多模態(tài)成像方法，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)特定的靶點(diǎn)進(jìn)行分子水平的無(wú)創(chuàng)傷成像。它涉及多個(gè)學(xué)科的交叉比如分子生物學(xué)、納米材料學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)、核醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)等學(xué)科，同時(shí)涵蓋多方面內(nèi)容比如腫瘤靶向成像、基因成像、受體成像、單細(xì)胞示蹤以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路等尖端技術(shù)，是現(xiàn)在以及未來(lái)有望將疾病消滅在萌芽中的未來(lái)影像醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療重要分支。
二、分子影像可以做什么？
目前臨床上主要應(yīng)用的分子影像是正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)技術(shù)。在正在進(jìn)行的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)了不同疾病的新分子靶點(diǎn)，并隨著多模態(tài)分子成像新技術(shù)和儀器的發(fā)展，研究者開(kāi)發(fā)了用于成像的復(fù)雜和多功能造影劑。
分子影像可以將細(xì)胞功能可視化，并且在不干擾生物體代謝功能的情況下持續(xù)跟蹤分子傳遞。分子影像技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域具有多種多樣的研究治療潛力，其不僅可用于癌癥、神經(jīng)和心血管等部位疾病的早期診斷，還可以通過(guò)分子、基因水平上的手段改善這些疾病的傳統(tǒng)治療方法，開(kāi)發(fā)新型生物標(biāo)志物。此外它還可以?xún)?yōu)化臨床前和臨床試驗(yàn)的新型藥物，檢測(cè)所謂的疾病前狀態(tài)或在發(fā)現(xiàn)疾病的典型癥狀之前發(fā)生的分子狀態(tài)。近年來(lái)，“分子影像”一詞已被應(yīng)用于多種顯微鏡和納米顯微鏡技術(shù)中，包括活細(xì)胞顯微鏡、全內(nèi)反射熒光(TIRF)顯微鏡、受激發(fā)射損耗(STED)納米顯微鏡和原子力顯微鏡(AFM)。
三、分子成像vs傳統(tǒng)成像？
體內(nèi)分子成像通過(guò)在早期階段（篩查）發(fā)現(xiàn)疾病、確定疾病程度、選擇疾病和患者特異性治療（個(gè)性化藥物）、應(yīng)用定向或靶向治療以及測(cè)量治療的分子特異性效果，對(duì)醫(yī)學(xué)具有巨大的潛在影響。分子成像與傳統(tǒng)成像的不同之處在于：
1. 被稱(chēng)為生物標(biāo)志物的探針被用來(lái)幫助成像特定的目標(biāo)或通路。生物標(biāo)志物與周?chē)h(huán)境發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并且圖像會(huì)隨著靶點(diǎn)區(qū)域內(nèi)發(fā)生的分子變化而改變。這一過(guò)程明顯不同于以往的成像方法，以前的成像方法主要是成像質(zhì)量的差異（如密度或含水量）。這種可以使精細(xì)分子變化成像的能力為醫(yī)學(xué)應(yīng)用開(kāi)辟了令人難以置信的可能性（包括疾病的早期檢測(cè)和治療以及基礎(chǔ)藥物開(kāi)發(fā)）。
2. 此外，分子成像還可以進(jìn)行定量測(cè)試，這部分主要應(yīng)用于新藥物的劑量反應(yīng)測(cè)試以及藥物分子靶向治療效果測(cè)評(píng)，分子成像可實(shí)現(xiàn)的定量化使這些領(lǐng)域的研究更具客觀(guān)性。比如一種新興的技術(shù)——基于質(zhì)譜的MALDI分子成像技術(shù)。
四、分子成像種類(lèi)
1. 磁共振成像
MRI具有空間分辨率高、擅長(zhǎng)形態(tài)成像和功能成像等優(yōu)點(diǎn)。然而，核磁共振成像確實(shí)有幾個(gè)缺點(diǎn)。首先，MRI的靈敏度約為10 mol/L到10mol/L，與其他類(lèi)型的成像相比，這可能是非常有限的。這個(gè)問(wèn)題的根源在于高能態(tài)和低能態(tài)原子之間的差別很小。提高磁敏電阻靈敏度的措施包括增加磁場(chǎng)強(qiáng)度，通過(guò)光泵浦、動(dòng)態(tài)核極化或副氫誘導(dǎo)極化實(shí)現(xiàn)超極化。同時(shí)也有多種基于化學(xué)交換的信號(hào)放大方案可以提高靈敏度。為了利用MRI實(shí)現(xiàn)疾病生物標(biāo)志物的分子成像，需要具有高特異性和高相關(guān)性(敏感性)的靶向MRI造影劑。迄今為止，許多研究致力于開(kāi)發(fā)靶向磁共振造影劑，以實(shí)現(xiàn)分子成像的磁共振成像。通常，多肽，抗體，或小配體，小蛋白域，如HER-2，已被用于實(shí)現(xiàn)靶向性。為了提高造影劑的敏感性，這些靶向分子通常與高有效載荷的MRI造影劑或高相關(guān)系數(shù)的MRI造影劑有關(guān)。最近微米級(jí)氧化鐵顆粒(MPIO)的發(fā)展使得檢測(cè)動(dòng)脈和靜脈表達(dá)的蛋白質(zhì)的靈敏度達(dá)到了前所未有的水平。
2. 光學(xué)成像
光聲成像是光學(xué)和超聲技術(shù)的結(jié)合，包括光學(xué)激發(fā)分子靶向造影劑和定量檢測(cè)產(chǎn)生的振蕩造影劑。光學(xué)成像的各種方法依賴(lài)于熒光、生物發(fā)光、吸收或反射率作為對(duì)比度的來(lái)源。比如熒光分子探針光學(xué)成像可以提供實(shí)時(shí)成像，相對(duì)便宜且產(chǎn)生的圖像不涉及暴露在電離輻射下具有較高的空間分辨率。光學(xué)成像最有價(jià)值的特性是它和超聲波不像其他醫(yī)學(xué)成像方式一樣有很明顯的安全性問(wèn)題。然而，光學(xué)成像的缺點(diǎn)是缺乏穿透深度，特別是在可見(jiàn)光波段。穿透深度與光的吸收和散射有關(guān)，光的吸收和散射主要是激發(fā)源波長(zhǎng)的函數(shù)。光被活體組織中的內(nèi)源性色素團(tuán)(如血紅蛋白、黑色素和脂質(zhì))吸收。一般來(lái)說(shuō)，光的吸收和散射隨波長(zhǎng)的增加而減小。在700nm（例如可見(jiàn)光）以下，這些效應(yīng)導(dǎo)致淺穿透深度只有幾毫米。因此，在光譜可見(jiàn)區(qū)域，只能對(duì)組織特征進(jìn)行表面評(píng)估。由于近紅外（NIR）區(qū)域（700-900 nm）組織的吸收系數(shù)要低得多，因此近紅外光穿透力達(dá)到幾厘米的深度。
3. 近紅外成像
熒光探針和標(biāo)簽是光學(xué)成像的重要工具。一些研究人員使用肽探針結(jié)合凋亡和壞死細(xì)胞，將近紅外成像技術(shù)應(yīng)用于急性心肌梗死(AMI)大鼠模型中。近紅外熒光團(tuán)已開(kāi)始用于體內(nèi)成像，包括柯達(dá)X-SIGHT染料和共軛體、pz247、DyLight 750和800熒光體、Alexa熒光體680和750染料等。一些研究已經(jīng)證明了紅外染料標(biāo)記探針在光學(xué)成像中的應(yīng)用。例如，近紅外熒光團(tuán)已與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)結(jié)合用于腫瘤進(jìn)展的成像，并將近紅外熒光團(tuán)與Cy5.5進(jìn)行了比較，表明長(zhǎng)波染料可能產(chǎn)生更有效的光學(xué)成像靶向劑。另外，帕米膦酸鹽已被標(biāo)記與近紅外熒光團(tuán)，并作為骨顯像劑，以檢測(cè)成骨活性活動(dòng)物。但是，向任何載體添加近紅外探針都可以改變載體的生物相容性和生物分布。
五、國(guó)內(nèi)外分子影像技術(shù)發(fā)展歷程
醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展大概經(jīng)歷了三個(gè)階段：結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子影像。從1951年Cassen成功研制的第一臺(tái)閃爍掃描機(jī)開(kāi)始，為分子影像診斷設(shè)備發(fā)展打好了基礎(chǔ)。19世紀(jì)60年代Kuhl發(fā)明了雙探頭單光子發(fā)射斷層掃描儀，開(kāi)啟了影像診斷的斷層時(shí)代，解決了組織重疊而產(chǎn)生的小病灶被遮擋掩蓋問(wèn)題。從70年代一直到后面二十世紀(jì)末，BSO晶體引領(lǐng)的正電子顯像技術(shù)和LSO晶體實(shí)現(xiàn)更快速優(yōu)質(zhì)的PET顯像為二十世紀(jì)分子影像前期平臺(tái)搭建成功畫(huà)上了一個(gè)句號(hào)。
1999年美國(guó)哈佛大學(xué)Weissleder等提出了分子影像學(xué)(Molecular Imaging)的概念之后分子成像真正作為分子生物學(xué)和活體成像交叉學(xué)科出現(xiàn)了。進(jìn)入21世紀(jì)，西門(mén)子公司最先結(jié)合PET和CT掃描技術(shù)，開(kāi)啟了多模態(tài)影像時(shí)代，實(shí)現(xiàn)了功能性顯像與形態(tài)學(xué)顯像優(yōu)勢(shì)的強(qiáng)強(qiáng)組合，開(kāi)啟了分子影像技術(shù)的定性診斷水平新高度。2015年突破小動(dòng)物顯像技術(shù)的PETMR出現(xiàn)了，其融合了功能顯像和解剖顯像，可以準(zhǔn)確獲得活體動(dòng)物的生理學(xué)病理學(xué)信息，藥物在活體動(dòng)物內(nèi)的分子靶向分布和作用機(jī)制。
我國(guó)在分子影像行業(yè)的發(fā)展主要起始于對(duì)國(guó)外醫(yī)學(xué)影像先進(jìn)技術(shù)設(shè)備的引進(jìn)。早在1983年我國(guó)引進(jìn)第一臺(tái)SPECT，一直到21世紀(jì)這段時(shí)間內(nèi)，許多知名進(jìn)口廠(chǎng)商及其生產(chǎn)的產(chǎn)品活躍在我國(guó)分子顯像設(shè)備市場(chǎng)上，比如美國(guó)GE，德國(guó)Siemens，法國(guó)的Sopha，收購(gòu)重組的荷蘭皇家Philips以及以色列的Eliscent等。到目前為止依然活躍在中國(guó)市場(chǎng)的進(jìn)口廠(chǎng)家有GE，Philips和Siemens等。
六、分子影像行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)——技術(shù)升級(jí)
作為醫(yī)學(xué)影像最前沿的技術(shù)，分子影像診斷研究已經(jīng)涉及到腫瘤前期診斷、精準(zhǔn)藥物開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域。作為體外無(wú)創(chuàng)的前期診斷技術(shù)，分子影像技術(shù)在未來(lái)整個(gè)醫(yī)療影像行業(yè)中將占據(jù)高比例份額。相較于國(guó)外行情，國(guó)內(nèi)行業(yè)仍處于成長(zhǎng)期，市場(chǎng)集中度低，規(guī)模不夠大，但是增長(zhǎng)和突破速度驚人。其所屬的分子診斷領(lǐng)域已經(jīng)以超過(guò)25%的增速領(lǐng)跑體外診斷行業(yè)。但是國(guó)內(nèi)此項(xiàng)發(fā)展的主要限制因素就是儀器設(shè)備的研發(fā)壁壘高，加上之前也一直被外資企業(yè)長(zhǎng)期壟斷。比如，在我國(guó)以PET/CT為代表的高端醫(yī)療影像設(shè)備大部分依賴(lài)于進(jìn)口，市場(chǎng)主要被飛利浦、GE、西門(mén)子所壟斷。而進(jìn)口設(shè)備價(jià)格上很昂貴，售后維修費(fèi)用較高，導(dǎo)致了臨床費(fèi)用居高不下，加重患者醫(yī)療費(fèi)用壓力等現(xiàn)象。因此，國(guó)內(nèi)若要做到“追趕”到“并跑”再到“領(lǐng)跑”國(guó)外，技術(shù)升級(jí)是國(guó)內(nèi)分子影像行業(yè)崛起的內(nèi)在動(dòng)力。
只有國(guó)內(nèi)的醫(yī)療企業(yè)擁有了自主核心研發(fā)技術(shù)，才能在與國(guó)外的行業(yè)龍頭公司競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，在質(zhì)量和價(jià)格保證的前提下，利用價(jià)格優(yōu)勢(shì)才可以快速轉(zhuǎn)變國(guó)內(nèi)行情，占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。2016年明峰醫(yī)療有限公司自主研發(fā)的PETCT獲得中華人民共和國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)證，標(biāo)志著我國(guó)的大型高端醫(yī)療影像設(shè)備研制與生產(chǎn)打破了國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品以進(jìn)口為主的現(xiàn)狀，邁向了一個(gè)新階段。2017年由加利福尼亞戴維斯分校、賓夕法尼亞大學(xué)以及勞倫伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的頂級(jí)分子影像專(zhuān)家們發(fā)起的全景掃描PET-CT“探索者”項(xiàng)目，將實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)全身人體掃描的構(gòu)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，被行業(yè)戲稱(chēng)為遙望人體的“哈勃望遠(yuǎn)鏡”。傳統(tǒng)的PET/CT軸向視野最長(zhǎng)不超過(guò)30cm，但是“探索者”即將將其拓展到2m，因此其于傳統(tǒng)設(shè)備靈敏度相比可高達(dá)至其40倍左右。此項(xiàng)目中研發(fā)的實(shí)時(shí)全身動(dòng)態(tài)掃描技術(shù)可以精準(zhǔn)呈現(xiàn)人體內(nèi)動(dòng)態(tài)代謝過(guò)程。而此項(xiàng)將改變分子影像領(lǐng)域的項(xiàng)目宣布其全球唯一研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的合作伙伴則是聯(lián)影公司。
結(jié)語(yǔ)
如今我國(guó)分子影像醫(yī)療器械正處于邁向國(guó)際水平的跳躍點(diǎn)，在有關(guān)部門(mén)和地方的支持下，聯(lián)影醫(yī)療等公司在短短的幾年內(nèi)已經(jīng)推出了多種相關(guān)性能指標(biāo)達(dá)到世界領(lǐng)先水平的分子影像診斷設(shè)備，如核磁共振設(shè)備、PET/CT等。這個(gè)結(jié)果要?dú)w功于科學(xué)家對(duì)于核心技術(shù)的探索和掌握，為創(chuàng)新之路提供了自主選擇權(quán)利和戰(zhàn)略主動(dòng)權(quán)，也對(duì)中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展起到了不可逆的推動(dòng)作用。
來(lái)源：思宇醫(yī)械觀(guān)察
