發(fā)布日期：2019-06-26
如今我們已經(jīng)擁有了先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)和計(jì)算手段。下一代測(cè)序技術(shù)讓我們能夠分析血液中的無(wú)細(xì)胞腫瘤DNA（cfDNA），而機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠從大型數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型的分子特征。結(jié)合這些技術(shù)開(kāi)發(fā)的液體活檢已經(jīng)被用于幫助晚期癌癥患者選擇最佳療法和監(jiān)控癌癥的進(jìn)展。
而開(kāi)發(fā)癌癥早篩檢測(cè)是液體活檢研究人員關(guān)注的更為雄心勃勃的目標(biāo)。目前的早篩和診斷手段存在著多種局限性：有些具有侵襲性，例如肺部和乳腺組織活檢，以及結(jié)腸鏡檢查；而其它檢測(cè)手段可能出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性結(jié)果，讓它們只能用于相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的人群。例如，對(duì)肺癌來(lái)說(shuō)，吸煙歷史是決定是否建議個(gè)人接受CT掃描檢測(cè)腫瘤的重要因素。
液體活檢理論上可以填補(bǔ)現(xiàn)有早篩和診斷手段中的多處空白，但是在這些檢測(cè)從理想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)之前，它們?nèi)匀恍枰朔S多挑戰(zhàn)。
癌癥早篩檢測(cè)的兩種主要模式
目前處于開(kāi)發(fā)階段的癌癥早篩檢測(cè)可以分為兩大類：一類是泛癌檢測(cè)，它們可以檢測(cè)多種癌癥的存在。這類檢測(cè)在發(fā)現(xiàn)癌癥的同時(shí)，也需要準(zhǔn)確判斷癌癥的組織起源。這類早篩檢測(cè)的例子包括GRAIL公司開(kāi)發(fā)的早篩檢測(cè)和Guardant Health公司開(kāi)發(fā)的LUNAR檢測(cè)。另一類早篩檢測(cè)使用更具有針對(duì)性的檢測(cè)手段來(lái)發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種癌癥或特定癌癥種類。例如，位于加州舊金山的Freenome公司在開(kāi)發(fā)一種早期診斷結(jié)直腸癌的液體活檢。近日成立的Thrive公司開(kāi)發(fā)的針對(duì)卵巢癌和胰腺癌的早篩檢測(cè)在去年獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。
決定選擇哪種早篩檢測(cè)進(jìn)行開(kāi)發(fā)需要對(duì)不同因素進(jìn)行考量，其中包括早篩檢測(cè)的科學(xué)基礎(chǔ)，以及特定癌癥患者具備的未竟需求。例如，F(xiàn)reenome公司選擇開(kāi)發(fā)結(jié)直腸癌早篩檢測(cè)的理由非常直接。“結(jié)腸鏡檢查已經(jīng)證明，如果能夠在癌癥早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，對(duì)結(jié)腸癌的治療有重大影響。越早確診，患者生存期越長(zhǎng)，這是我們選擇結(jié)直腸癌的原因。”該公司首席科學(xué)官Jimmy Lin博士說(shuō)。
而GRAIL公司的早篩檢測(cè)能夠在一個(gè)測(cè)試中檢測(cè)超過(guò)20種癌癥的存在。其中包括12種致命癌癥類型，它們會(huì)導(dǎo)致三分之二的癌癥死亡。這一重大未竟醫(yī)療需求是促使GRAIL開(kāi)發(fā)泛癌早期檢測(cè)的原因。
如何防止早篩檢測(cè)中的假陽(yáng)性？
對(duì)早篩檢測(cè)的評(píng)估中有兩個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)：特異性（specificity）和敏感度（sensitivity）。敏感度指的是在人群中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性患者的比例，而特異性指的是檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性患者是真正陽(yáng)性的比例。如果沒(méi)有癌癥的患者被檢測(cè)標(biāo)注為癌癥陽(yáng)性患者，那么這些陽(yáng)性患者被稱為假陽(yáng)性患者。
對(duì)于癌癥早篩檢測(cè)來(lái)說(shuō)，將假陽(yáng)性結(jié)果的比例降到最低非常重要。因?yàn)榧訇?yáng)性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致患者接受更多的不必要的后續(xù)檢測(cè)，而這些測(cè)試將給患者帶來(lái)更重的身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。業(yè)界專家表示，一款成功早篩檢測(cè)的假陽(yáng)性比例應(yīng)該在1%以下。而達(dá)到這一目標(biāo)，需要根據(jù)大規(guī)模的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)檢測(cè)進(jìn)行優(yōu)化，另一種策略是除了使用cfDNA以外，加入其它生物標(biāo)志物來(lái)提高檢測(cè)的特異性。
▲CancerSEEK早篩檢測(cè)圖示（圖片來(lái)源：約翰-霍普金斯醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)）
例如，GRAIL公司目前在進(jìn)行多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，對(duì)該公司開(kāi)發(fā)的泛癌早期檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)和優(yōu)化。該公司的循環(huán)無(wú)細(xì)胞基因組圖譜（Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA）研究是一項(xiàng)前瞻性、觀察行縱向研究，旨在描述癌癥患者和健康志愿者血液重癌癥基因組信號(hào)的特征。這項(xiàng)研究募集了1.5萬(wàn)名參與者。該公司的STRIVE研究募集了10萬(wàn)名需要接受乳房X光檢查的女性。該公司的SUMMIT研究將募集大約5萬(wàn)名50-77歲的老年志愿者，他們?cè)谧?cè)時(shí)沒(méi)有確診患有癌癥。
“任何早篩檢測(cè)都需要從成千上萬(wàn)參與者中獲得的證據(jù)的支持，這樣我們才能把真正的癌癥信號(hào)與生物噪音區(qū)分來(lái)開(kāi)，預(yù)測(cè)癌癥的組織起源，指導(dǎo)醫(yī)生們正確選擇診療的下一步。”GRAIL公司的Kelsey Grossman女士說(shuō)。
由于癌癥的復(fù)雜性，為了提高檢測(cè)的特異性，早篩檢測(cè)通常會(huì)使用其它的生物標(biāo)志物來(lái)輔助對(duì)DNA片段的檢測(cè)。例如，GRAIL公司的早篩檢測(cè)使用DNA的甲基化信息來(lái)對(duì)檢測(cè)進(jìn)行優(yōu)化。這款優(yōu)化的早篩檢測(cè)已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。GRAIL公司也在近日舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了這一檢測(cè)的優(yōu)異結(jié)果，它的特異性超過(guò)99%，而平均靈敏度為76%。
而Thrive公司的CancerSEEK泛癌早期檢測(cè)不但檢測(cè)與8種特定癌癥相關(guān)的60多個(gè)DNA序列的存在，而且檢測(cè)8種與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的存在。在2018年《科學(xué)》上發(fā)表的研究表明，這款早篩檢測(cè)能夠以超過(guò)99%的特異性和70%的靈敏度，對(duì)8種癌癥類型進(jìn)行早期診斷。
癌癥早篩檢測(cè)真能夠改善患者的預(yù)后么？
通過(guò)早篩檢測(cè)更早發(fā)現(xiàn)癌癥應(yīng)該讓患者獲得更久似乎是理所當(dāng)然的結(jié)論。然而，支持這一結(jié)論的科學(xué)證據(jù)病不多。這不但是早篩液體活檢需要面對(duì)的問(wèn)題，也是其它早篩檢測(cè)需要面對(duì)的問(wèn)題。例如，乳房X光檢測(cè)是乳腺癌早篩的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，但是它對(duì)患者生存期的影響仍然是一個(gè)具有爭(zhēng)議的話題。在結(jié)直腸癌和卵巢癌領(lǐng)域，科學(xué)研究已經(jīng)表明，腸鏡和宮頸涂片檢測(cè)等早篩檢測(cè)對(duì)這兩類癌癥發(fā)病率和致死率的下降有重要的貢獻(xiàn)。
對(duì)于早篩液體活檢來(lái)說(shuō)，證明它們能夠幫助挽救生命還為時(shí)過(guò)早，研究人員現(xiàn)在的目標(biāo)是證明它們能夠更早地發(fā)現(xiàn)癌癥。由于液體活檢的侵入性較小，患者更可能接受早篩檢測(cè)，因此它們能夠在發(fā)現(xiàn)癌癥方面發(fā)揮更大的威力。“如果我們能夠提高患者對(duì)早篩檢測(cè)的依從性，很多生命將得到挽救。“Guardant Health的聯(lián)合創(chuàng)始人之一，AmirAli Talasaz博士說(shuō)。
對(duì)于所有開(kāi)發(fā)癌癥早篩液體活檢的研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，他們的共同理想是：未來(lái)癌癥的早篩檢測(cè)成為年度常規(guī)體檢的一部分，只用一、兩管血，就可以像檢測(cè)膽固醇一樣篩檢癌癥。隨著早篩液體活檢的表現(xiàn)越來(lái)越好，研究人員收集的臨床證據(jù)越來(lái)越多，這一理想有可能更快成為現(xiàn)實(shí)。
參考資料：
[1] Betting on Blood. Retrieved June 24, 2019, from https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/betting-on-blood/
[2] 5 questions facing companies developing liquid biopsies for cancer screening. Retrieved June 24, 2019, from https://www.statnews.com/2019/06/19/liquid-biopsy-cancer-screening-five-questions/
[3] Cancer? This researcher says he can see it in your blood. Retrieved June 24, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/613599/cancer-this-researcher-says-he-can-see-it-in-your-blood/
來(lái)源：藥明康德
