發(fā)布日期：2019-06-20
科學(xué)家展示器官芯片。 圖片來(lái)源：Kevin Monko
看上去就像細(xì)胞無(wú)規(guī)則聚集在一起的一個(gè)小球，在顯微鏡下卻內(nèi)有乾坤。這些實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的迷你器官有十分復(fù)雜的結(jié)構(gòu)：腎臟上的微小細(xì)管、大腦皮層或腸道內(nèi)的精妙褶皺。
現(xiàn)在，借助3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，科學(xué)家已經(jīng)能夠在實(shí)驗(yàn)室里制造出多種類器官，包括肝、胰、胃、心、腎，甚至乳腺。這些多細(xì)胞結(jié)構(gòu)雖然不是真正意義上的器官，但已經(jīng)成為研究人類發(fā)育和疾病的理想工具。
隨著科技進(jìn)步，類器官技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中開辟了前沿領(lǐng)域。例如，該技術(shù)能對(duì)來(lái)自特定患者的細(xì)胞進(jìn)行抗癌藥物測(cè)試，但仍有問題需要解決，其中包括類器官的生產(chǎn)、控制及其微環(huán)境分析等。
近日，《科學(xué)》推出特刊，對(duì)類器官的設(shè)計(jì)和應(yīng)用、下一代類器官及芯片上的器官技術(shù)進(jìn)行了討論。
“類器官的生長(zhǎng)和發(fā)育與人體器官非常相似，但又足夠小，可以放入皮氏培養(yǎng)皿中。類器官可以讓研究人員以更真實(shí)的方式反映人體內(nèi)部。但隨著它們的發(fā)展，類器官可能更難控制，而這種可變性可能會(huì)對(duì)研究的精確控制性質(zhì)產(chǎn)生影響。”美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)生物工程系生物工程學(xué)家Dongeun Huh告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
精妙設(shè)計(jì)
雖然類器官在結(jié)構(gòu)上可以模仿許多臟器內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)，不過，它們和真正的人體器官有許多不同之處，其中最重要的是缺乏血管系統(tǒng)，而血液對(duì)于維持人體器官的生長(zhǎng)發(fā)育和正常功能都是必不可少的。因此，類器官只能永遠(yuǎn)處于迷你和簡(jiǎn)單狀態(tài)。
類器官是由成體器官或多能干細(xì)胞衍生而來(lái)的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。由于這些類器官反映了器官在最初數(shù)周和數(shù)月內(nèi)的生長(zhǎng)，因此能幫助研究人員識(shí)別這些過程中出現(xiàn)的“小故障”。
英國(guó)劍橋大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)借助胎盤絨毛中的細(xì)胞培養(yǎng)出了“迷你胎盤”。這種被稱為類器官的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍荛L(zhǎng)期存活，具有遺傳穩(wěn)定性，還能分泌相關(guān)蛋白質(zhì)和激素，與正常的孕早期胎盤十分相似，甚至在妊娠測(cè)試中呈陽(yáng)性反應(yīng)。它將為研究早期妊娠打開一扇窗，幫助深入探尋妊娠失敗及相關(guān)疾病發(fā)生的原因。
辛辛那提兒童醫(yī)院發(fā)育生物學(xué)部發(fā)育生物學(xué)家James M. Wells團(tuán)隊(duì)及合作者，利用人類多能干細(xì)胞培育出腸管狀組織，并加入生長(zhǎng)因子，成功啟動(dòng)了相關(guān)基因代碼，促使細(xì)胞發(fā)育形成人類結(jié)腸類器官。移植到實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)發(fā)育6~10周后，這一類器官的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、分子和細(xì)胞特性等都與人類結(jié)腸相似。
“你能看到先天性缺乏在自己眼前的培養(yǎng)皿中發(fā)生。”Wells說(shuō)。
不過，Wells也表示，目前類器官設(shè)計(jì)面臨的挑戰(zhàn)是將細(xì)胞的復(fù)雜性以可控的方式轉(zhuǎn)化為類器官，從而實(shí)現(xiàn)組織功能的有序組裝和獲取。“我們一直在討論如何通過基于工程的‘描述方法’設(shè)計(jì)下一代類器官，以控制裝配、形態(tài)形成、生長(zhǎng)和功能等。”
用工程“敘述”類器官
控制類器官發(fā)生的工程學(xué)原理在于敘述工程學(xué)的“共識(shí)主動(dòng)性”。辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的Takanori Takebe表示，這個(gè)概念最早出現(xiàn)在昆蟲生物學(xué)中，用來(lái)解釋群居行為，是一種間接交流的形式——個(gè)體間的前后關(guān)系、環(huán)境和相互依賴的協(xié)調(diào)，受其過去行為的間接影響。
類器官的動(dòng)態(tài)多細(xì)胞自組裝需要將這種共識(shí)主動(dòng)性因子轉(zhuǎn)化為工程驅(qū)動(dòng)力，而這并不是典型組織工程概念的共同目標(biāo)。Takebe提到，科學(xué)家將這一概念解釋為與歷史或記憶緊密相關(guān)的自組織生物系統(tǒng)，即細(xì)胞群的形態(tài)發(fā)生行為不僅受到當(dāng)前條件的影響，還受到之前事件的影響。
換句話說(shuō)，生物的自組織來(lái)自于細(xì)胞間漸進(jìn)的局部相互作用，這些細(xì)胞最初是由環(huán)境波動(dòng)造成的無(wú)序系統(tǒng)，后來(lái)被正反饋放大。
而在生物系統(tǒng)中控制生物歷史（或“故事”）得益于基于多種進(jìn)化工程驅(qū)動(dòng)原則的整體設(shè)計(jì)策略，涉及組織工程學(xué)、合成生物學(xué)、生物制造、生物材料和計(jì)算模型等。其中，器官芯片技術(shù)是一個(gè)備受矚目的方向。
Huh表示，盡管類器官能比芯片器官技術(shù)更準(zhǔn)確地建模人體，但類器官會(huì)以高度可變的方式發(fā)育，令人難以進(jìn)行對(duì)照控制。
芯片上的器官
Huh的研究重點(diǎn)是創(chuàng)造芯片上的器官：用人類細(xì)胞制造的特殊微型裝置，模擬器官的自然細(xì)胞過程。Huh實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了一些芯片，可以模擬胎盤和肺部疾病的功能。
中科院大連化學(xué)物理研究所研究員、大連理工大學(xué)教授林炳承團(tuán)隊(duì)，利用微流控器官芯片技術(shù)突破了人工腎模擬的限制，開發(fā)出新一代人工腎，包含腎小球、小球血管、腎小囊、腎血流、腎尿流等10種結(jié)構(gòu)和功能上的仿生設(shè)計(jì)，可以完整模擬整個(gè)血液凈化過程。研究人員利用該人工芯片腎在體外鑒定出順鉑可導(dǎo)致腎小管毒性、阿霉素導(dǎo)致腎小球毒性，實(shí)現(xiàn)了藥物的體外腎毒性分型。
中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)曾表示，器官芯片或許能夠取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，成為一種頗具前景的研究手段。
而對(duì)類器官與芯片器官技術(shù)進(jìn)行整合，或有助于類器官更好地應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，例如對(duì)無(wú)法在人體中進(jìn)行測(cè)試的場(chǎng)景進(jìn)行測(cè)試。
“我們能非常精準(zhǔn)地用芯片器官裝置控制在微環(huán)境中的細(xì)胞，并將類器官的真實(shí)生理情況與芯片器官技術(shù)的對(duì)照和復(fù)現(xiàn)性結(jié)合，研發(fā)出一種更先進(jìn)的系統(tǒng)，后者能兼收并蓄兩者之長(zhǎng)。”Huh說(shuō)。
此外，Wells認(rèn)為，下一代類器官培養(yǎng)還應(yīng)重視整合關(guān)鍵細(xì)胞類型，這些細(xì)胞類型在很多器官中共享，如血管、淋巴管、神經(jīng)、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞。在器官發(fā)生的情況下，血管細(xì)胞類型和神經(jīng)細(xì)胞可以分別產(chǎn)生，并在胚胎器官發(fā)生期間，在接近它們正常到達(dá)的時(shí)間內(nèi)被引入形成類器官。
這一方法能將血管引入大腦和肝臟的類器官，將間神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞引入大腦類器官，以及為腸道類器官提供一個(gè)功能性的腸神經(jīng)膠質(zhì)叢，控制其蠕動(dòng)。
相關(guān)論文信息：
DOI:10.1126/science.aaw7567
DOI:10.1126/science.aaw7894
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2019-06-20 第3版 國(guó)際)來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
