發(fā)布日期：2016-07-27
這個(gè)研究實(shí)在是太酷了！
的確，好久都沒有看到如此巧奪天工的設(shè)計(jì)了。
近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）和麻省理工學(xué)院（MIT）的官網(wǎng)同時(shí)發(fā)布了一條重要消息，由UCSD的Jeff Hasty和MIT的Sangeeta Bhatia帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，在癌癥的治療領(lǐng)域又取得了激動(dòng)人心的進(jìn)展。
UCSD的Jeff HastyUCSD的Jeff Hasty
由他們研發(fā)的工程沙門氏菌可以定向給腫瘤組織釋放藥物。他們把這種工程菌和傳統(tǒng)的抗癌藥物同時(shí)施用于患晚期肝癌小鼠，他們驚奇的發(fā)現(xiàn)，腫瘤縮小了，小鼠的存活時(shí)間顯著延長了，這種效果比任何一種藥物單獨(dú)使用都要有效。
MIT的Sangeeta BhatiaMIT的Sangeeta Bhatia
對于他們的研究成果，業(yè)界人士用了這樣幾個(gè)詞表達(dá)自己的感慨，是一個(gè)非常規(guī)，非常有前途，迷人，又令人耳目一新的美麗理念。
實(shí)際上，Hasty和Bhatia領(lǐng)導(dǎo)的研究又為難治性癌癥開辟了一條很有前途的研究方向。
近年來，雖然各種治療癌癥的免疫療法層出不窮，但是對于很多惡性實(shí)體瘤，研究人員還是束手無策。一是由于實(shí)體腫瘤的深處沒有血管，一般的藥物很難抵達(dá)；二是實(shí)體瘤會不斷進(jìn)化且具備解除人體免疫系統(tǒng)的能力，免疫治療也拿它沒轍。如何打入實(shí)體腫瘤的內(nèi)部，成為困擾研究人員的難題。
實(shí)際上研究人員早就注意到，由于實(shí)體腫瘤具備解除人體免疫系統(tǒng)的能力，總有一小撮細(xì)菌（例如沙門氏菌）為了躲避人體免疫細(xì)胞的追殺，而跑過來「投靠」實(shí)體瘤。
Bhatia認(rèn)為，腫瘤為一些特定的細(xì)菌提供了友好的居住環(huán)境，我們就是要利用細(xì)菌這個(gè)優(yōu)勢。Hasty也表示，一些細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出在腫瘤中生存的能力。
從1890年開始算起，一直到今天研究人員一直在嘗試?yán)锰囟ǖ募?xì)菌打入腫瘤內(nèi)部，或者直接策反腫瘤內(nèi)部的細(xì)菌。然而，那些嘗試要么是沒有效果，要么是細(xì)菌破壞腫瘤速度太快，人體難以承受。
Hasty和Bhatia也一樣是利用生活在腫瘤內(nèi)的沙門氏菌，將抗癌藥物帶入腫瘤內(nèi)部。
Hasty和Bhatia一共打造了三種具備特殊技能（可以產(chǎn)生三種抗癌藥物）的工程沙門氏菌。一種可以產(chǎn)生溶血素（hemolysin）分子，這個(gè)分子的技能是通過破壞腫瘤的細(xì)胞膜，達(dá)到摧毀腫瘤細(xì)胞的目的。第二種會生產(chǎn)一種蛋白，這種藥物從癌細(xì)胞內(nèi)部著手，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自殺身亡。第三種會產(chǎn)生另一種蛋白，這個(gè)蛋白會激活人體免疫系統(tǒng)，調(diào)動(dòng)人體T細(xì)胞和DC細(xì)胞等圍攻腫瘤。每一種工程沙門氏菌既可以單種作戰(zhàn)，亦可以聯(lián)合作戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)內(nèi)外夾擊的海陸空式立體打擊。
Hasty和Bhatia研發(fā)的這種劇烈的獵殺行動(dòng)，如何才能做到不重蹈前人的覆轍呢？Hasty和Bhatia研究的創(chuàng)新之處就體現(xiàn)在這里。他們巧妙的在沙門氏菌里又加入了一個(gè)遺傳回路，這個(gè)遺傳回路的設(shè)計(jì)思路簡直讓人拍案叫絕。
早在上個(gè)世紀(jì)六、七十年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌之間也存在交流的語言。研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)菌能夠向環(huán)境中釋放信號分子（AHL等），它們可以通過感知環(huán)境中信號分子濃度來了解外界微生物數(shù)量的變化，當(dāng)信號分子濃度達(dá)到某個(gè)特定閾值時(shí)，所有細(xì)菌的生長和行為就會趨向一致化。例如集體釋放毒素（抵御外敵），「睡覺」（抵御惡劣環(huán)境），或者自殺（被Hasty和Bhatia控制了?。？茖W(xué)家給這種現(xiàn)象取了個(gè)名字，叫群體效應(yīng)。
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其實(shí)這個(gè)現(xiàn)象可以用人類的行為做個(gè)類比。當(dāng)人類感覺到人口增長太快的話，有關(guān)部門就會頒布「計(jì)劃生育」政策，讓所有人同時(shí)節(jié)制生育。
Hasty和Bhatia設(shè)計(jì)的這個(gè)遺傳回路就是巧妙地利用了這個(gè)群體效應(yīng)機(jī)制。他們首先給沙門氏菌安裝一個(gè)產(chǎn)生信號分子的表達(dá)系統(tǒng)，讓它可以源源不斷的產(chǎn)生信號分子AHL。然后再給沙門氏菌安裝一個(gè)受AHL濃度控制的自殺系統(tǒng)，當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)感知到外界的AHL濃度達(dá)到閾值時(shí)，啟動(dòng)自殺系統(tǒng)。如此一來，一套控制工程沙門氏菌群體數(shù)量的系統(tǒng)就打造好了。
一旦工程沙門氏菌感知到它們的總體數(shù)量達(dá)到臨界值，這些工程細(xì)菌就啟動(dòng)合成抗癌藥物和自毀模式，集體裂解，并一次性將它們的所有殺手锏全使出來。每次的集體自殺，都會有大約10%左右的工程菌還存活著，它們是發(fā)動(dòng)下一輪進(jìn)攻的火種。一般情況下，18個(gè)小時(shí)之后，它們就繁殖出足夠的數(shù)量，馬上又開啟新一輪攻勢。
在顯微鏡下觀察群體感應(yīng)導(dǎo)致的工程菌自殺場景，為了便于觀察Hasty和Bhatia在工程細(xì)菌中加入綠色熒光蛋白基因。當(dāng)工程菌生長到一定量時(shí)，環(huán)境中AHL濃度達(dá)到閾值，綠色熒光蛋白合成和細(xì)菌裂解蛋白合成啟動(dòng)。在快鏡頭下，每閃一次綠光，猶如燎原之火，90%的細(xì)菌瞬間消失。剩下的10%又開始繁殖，又是綠光一閃，灰飛煙滅。如此往復(fù)循環(huán)。
不過，從他們的研究來看，這種療法目前只適用于肝癌。因?yàn)楦闻K對血液中的細(xì)菌有過濾作用，同時(shí)沙門氏菌是厭氧細(xì)菌，也會主動(dòng)選擇低氧的腫瘤內(nèi)部生存。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，從肝臟腫瘤組織中逃逸的工程細(xì)菌很快就被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除，所以基本上所有的工程菌都集中在腫瘤中。這將極大的降低該療法的副作用。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，Hasty和Bhatia發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂食三種工程菌組成的混合菌之后，這些細(xì)菌很快就抵達(dá)小鼠的肝腫瘤組織，對腫瘤形成一種內(nèi)外夾擊之勢，促使腫瘤停止生長。如若此時(shí)再施以化學(xué)藥物，腫瘤組織會明顯縮小，小鼠壽命延長50%以上。
雖然Hasty和Bhatia的設(shè)計(jì)堪稱巧奪天工，但是對于其他部位的腫瘤，目前他們還沒有好的解決辦法。不過他們也試圖通過加大細(xì)菌服用或者注射劑量，直接注射到腫瘤組織，以及尋找腫瘤特異性細(xì)菌等方法開發(fā)其他腫瘤的治療方法。
Hasty表示，在將這種方法用于人體之前，他們還有許多問題需要思考，他們也知道小鼠身上的成功，并不代表在人身上也可以取得同樣的成果。對于目前的研究成果，他和他的團(tuán)隊(duì)表現(xiàn)的都很克制。也沒有釋放開展臨床研究的信號。
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
