發(fā)布日期：2019-04-24
4月23日，《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登了一項(xiàng)由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授與南加州大學(xué)陳思毅教授聯(lián)合主導(dǎo)的重要醫(yī)學(xué)研究——科學(xué)家們找到了讓明星抗癌療法CAR-T變得更為安全的方法，并在早期人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。許多專家指出，這一發(fā)現(xiàn)有望變革CAR-T的治療格局。
▲大量華人學(xué)者參與了本項(xiàng)研究（圖片來(lái)源：《Nature Medicine》截圖）CAR-T是近年來(lái)涌現(xiàn)出的明星抗癌療法。這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過(guò)大量擴(kuò)增，再被輸注回患者體內(nèi)。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊(duì)，對(duì)癌細(xì)胞展開(kāi)無(wú)情的攻擊。
在一系列臨床試驗(yàn)中，這一療法的理念和療效得到了驗(yàn)證。2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首款CAR-T療法上市。幾個(gè)月后，第二款CAR-T療法也得到了批準(zhǔn)。一些從臨床試驗(yàn)起就開(kāi)始接受這一療法的兒童患者，更是5、6年沒(méi)有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，達(dá)到“功能性治愈”。
▲CAR-T療法是近年來(lái)的抗癌一大突破（圖片來(lái)源：Caron A。 Jacobson and Jerome Ritz [Public domain]）但科研人員們知道，CAR-T療法不是萬(wàn)能藥。由于這些免疫T細(xì)胞算是一劑“猛藥”，它們往往會(huì)在人體內(nèi)引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的副作用，有時(shí)甚至?xí)＜暗交颊叩纳?。因此，現(xiàn)在的患者必須在設(shè)備精良，醫(yī)護(hù)人員具有專精知識(shí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受CAR-T治療，以便及時(shí)控制潛在的副作用。
為了了解能否進(jìn)一步提高CAR-T療法的安全性，減少細(xì)胞因子風(fēng)暴的誕生，研究人員們決定對(duì)首款獲批的CAR-T療法中的“嵌合抗原受體”進(jìn)行改造，讓療法既能維持療效，又增強(qiáng)安全性，減少細(xì)胞因子的釋放。
▲研究人員們對(duì)于嵌合抗原受體部分的不同設(shè)計(jì)在經(jīng)過(guò)大規(guī)模的篩選后，一種叫做CD19-BBz（86）的嵌合抗原受體得到了研究人員們的關(guān)注。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，它能有效殺死癌細(xì)胞，卻沒(méi)有帶來(lái)嚴(yán)重的免疫副作用。這正是他們所苦苦尋找的特性。
接下來(lái)，他們申請(qǐng)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在人類患者身上研究這一經(jīng)過(guò)改良的CAR-T療法能否帶來(lái)更為安全的治療效果。這項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)招募了26名罹患難治性B細(xì)胞淋巴瘤的患者，其中25人得到了治療。與先前的結(jié)果類似，在抗擊癌癥方面，CAR-T療法取得了出色的成果：在低劑量和中等劑量組中，均有一半患者出現(xiàn)臨床緩解。而接受最高劑量的11名患者中，有6人達(dá)到完全緩解（54.5%），2人達(dá)到部分緩解（18%），這表明這款經(jīng)過(guò)改良的CAR-T療法，療效沒(méi)有打折扣。
▲這一療法的效果依然出色而在研究人員們最為關(guān)注的安全性上，這款新型CAR-T療法可以說(shuō)是大獲全勝。在25名患者中，沒(méi)有一位患者出現(xiàn)1級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴。更可喜的是，沒(méi)有任何一位患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性（CAR-T療法的另一個(gè)常見(jiàn)副作用）。綜合來(lái)看，沒(méi)有一名患者需要通過(guò)藥物治療來(lái)緩解副作用。對(duì)比現(xiàn)有獲批的CAR-T療法（超過(guò)一半受細(xì)胞因子風(fēng)暴困擾，約四分之一有神經(jīng)毒性），研究取得的積極成果讓人振奮！
“這是一項(xiàng)重要的進(jìn)步，”本研究負(fù)責(zé)人之一陳思毅教授說(shuō)道：“我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型的CAR分子，它在殺死癌細(xì)胞上一樣有效，但作用速度沒(méi)有那么激烈，毒性也更低。”
這項(xiàng)研究一經(jīng)發(fā)布，也引起了許多業(yè)內(nèi)專家的熱議。一些專家指出，這一研究雖然只招募了25名患者，但早期數(shù)據(jù)非常有潛力。另一些專家則表示謹(jǐn)慎樂(lè)觀。雖然我們?nèi)〉昧死硐氲慕Y(jié)果，但為何這種設(shè)計(jì)能夠降低毒性，背后的機(jī)理還有待進(jìn)一步探明。
總結(jié)來(lái)看，由這支華人學(xué)者領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)做出的發(fā)現(xiàn)，有望帶來(lái)更為安全的CAR-T療法。如果這能夠在更多臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，對(duì)患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)福音。畢竟，更安全的療法不但能讓他們的治療更為安心，還可以讓虛弱的患者免于前往特殊醫(yī)療中心的舟車勞頓之苦，就近接受治療。這正是生物醫(yī)學(xué)實(shí)實(shí)在在為患者做出的改變。
來(lái)源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯
