作者：超凡知識產權 曾淑薇 梁菊蘭發(fā)布日期：2019-04-18
在醫(yī)療器械行業(yè)，神經調控已經成為發(fā)展最快的一個領域。美國FDA批準的新型神經調控設備也在逐年增長。在治療偏頭痛、肥胖、抑郁和強迫癥等疾病方面，神經調控療法將成為研究和治療的新方向。
神經調控技術是利用植入性和非植入性技術，依靠電或化學手段來改善人類生命質量的科學、醫(yī)學以及生物工程技術。神經調控相對于原先的毀損和切除而言，重點強調的是調控，也就是該過程是可逆的，治療參數是可被體外調整的。它是借助植入設備（電極和泵），通往電刺激和藥物來發(fā)揮作用的。
目前常見的神經調控產品有如下七種：
1. 腦深部電刺激DBS
DBS（deep brain stimulation，DBS）俗稱腦起搏器，是一項很成熟的功能神經外科技術，用于治療各種神經系統(tǒng)疾病。DBS是指在大腦中植入電極，發(fā)放電脈沖至控制運動的相關神經核團，從而調控異常的神經電活動，達到減輕和/或控制癥狀的目的，是目前治療原發(fā)性PD、特發(fā)性震顫和肌張力障礙等最有效、最安全的手段之一。
DBS系統(tǒng)包括植入腦內的電極和植入體部的脈沖發(fā)生器。電極與植入皮下的脈沖發(fā)生器相連。脈沖發(fā)生器接受外部控制器的調節(jié)，可發(fā)放不同類型的電刺激。醫(yī)生可根據所選擇的刺激模式（單級或雙極）及刺激觸點，對刺激的電壓、脈寬和頻率進行調節(jié)，從而使患者得到最佳的DBS刺激治療。DBS療法主要是將電極植入到患者腦內，運用脈沖發(fā)生器刺激其大腦深部的某些神經核，糾正異常的大腦電環(huán)路，從而減輕這些神經方面的癥狀。與永久性的不可調節(jié)和不可逆的損傷大腦的一些治療方法(燒灼或放療)不同，DBS并不破壞大腦結構，可以允許今后的進一步治療。采用DBS治療，不僅對肌張力障礙患者的生活具有明顯的改善，而且對晚期帕金森病和嚴重原發(fā)性震顫也有效。主要適用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、扭轉痙攣、肌張力障礙、癲癇和強迫癥、嚴重抑郁癥、嚴重焦慮癥和恐怖癥、神經性厭食癥、抽動穢語綜合征等功能性腦疾病。
我國神經調控技術最早起源于1998年在安徽省立醫(yī)院和天壇醫(yī)院進行了DBS治療帕金森。國家發(fā)改委2012年4月批復“神經調控技術國家工程實驗室”，由清華大學主持，北京品馳醫(yī)療設備有限公司和北京天壇醫(yī)院參與共建，在張建國教授的領導下，已經躍居全球最大的DBS治療中心。北京品馳腦神經刺激系統(tǒng)（腦起搏器）于2000年開始啟動研發(fā)，2009年成功開展第一例臨床試驗，2014年獲得全系列腦起搏器產品注冊證，2016年10月取得了CE認證。截至2017年底，品馳臨床合作中心超過170家，全國累計植入近萬例次。清華大學李路明教授實驗室研制成功了國內第一個治療帕金森病的植入式腦深部刺激器--腦起搏器，使我國成為繼美國之后，全球第二個能夠設計生產制造腦起搏器并將其應用于臨床的國家。發(fā)明碳納米植入電極、腦起搏器軟件重植等技術，建立了與腦起搏器相關的神經調控技術自主知識產權體系。清華腦起搏器已經在國內150個中心完成了7600例手術，最早的一位患者至今已經8年。2018年國內腦起搏器已經走向世界，在巴基斯坦完成了兩例手術。
波斯頓科學的Spinal Cord的深部腦刺激采用Vercise™DBS系統(tǒng)，2010年植入第一位患者。美敦力作為全球醫(yī)療器械龍頭企業(yè)，在深腦電極領域具有絕對的優(yōu)勢。目前通過分類號以及關鍵詞檢索確認美敦力的深腦電刺激相關專利有1362項，共計3212件。其中深腦電極A61N的專利較多，且呈現(xiàn)振蕩波動趨勢，可能是在新老技術交替過程中造成專利創(chuàng)新活躍度產生較大波動。通過對專利信息的具體解讀可以獲知企業(yè)的專利布局熱點，并以此確認競爭對手的研發(fā)技術方向。
而北京品馳及清華大學作為共同研發(fā)主體，成為我國深腦電極領域的領頭羊。截至2018年11月，通過分類號及關鍵詞檢索可知，專利申請總量為208項，共計213件，其中PCT為4項，分別涉及迷走神經刺激和心臟起搏器；其中與腦深電極相關的專利為118件。值得注意的是，品馳的專利申請以國內申請為主，目前應加強海外專利布局，開拓全球市場。
2. 聽覺神經電刺激
人工耳蝸代替具有生物傳聲器作用的內毛細胞功能，通過直接電刺激聽覺神經來觸發(fā)聽覺感覺。在此基礎上，在技術上模擬自然聽覺過程，即沿著聽神經纖維不同部分之上的基底膜頻率呈現(xiàn)出音頻定位的特征。
耳蝸是我們的內耳器官，將外界的聲波振動轉換為神經電沖動，通過聽神經傳至中樞，產生聽覺。如果耳蝸發(fā)生病變，聲音傳導到聽覺中樞的通路便會發(fā)生障礙，影響人聽覺。人工耳蝸的工作原理是將環(huán)境中的機械聲信號轉換為電信號，并將該電信號傳入患者耳蝸，刺激患耳殘存的聽神經而使患者產生某種程度的聽覺。但是，與自然聽覺過程相比，人工耳蝸只有很少數量的通道可用于信號傳輸。當聽音樂時或在噪聲中理解言語時，電極-神經連接的瓶頸變得特別明顯。人工耳蝸是一種可以幫助聽力障礙人士恢復聽力和言語交流能力的生物醫(yī)學工程裝置，經過多次更新?lián)Q代，如今人工耳蝸已經是國際公認的，能使重度或極重度感音神經性聾患者恢復聽覺的最有效裝置。全球幾十萬聾人已經受益于這項技術，其中半數以上是兒童。
人工耳蝸植入的適應癥包括：術前完全沒有殘余聽力患者的人工耳蝸植入；內耳畸形和耳蝸骨化病例的人工耳蝸植入；合并慢性中耳炎患者的人工耳蝸植入；小齡耳聾患者的人工耳蝸植入；高齡耳聾患者的人工耳蝸植入。但不是所有的耳聾患者都適合進行人工耳蝸植入手術，候選患者在術前需接受詳細的評估及檢查，以保證術后及聽覺康復后能獲得良好的效果。有內耳嚴重畸形、聽神經缺如、嚴重智力障礙、無法配合語言訓練者、嚴重的精神疾病、全身一般情況差、不能控制的癲癇等情況的患者都不能接受人工耳蝸植入術。
人工耳蝸的全球三巨頭澳大利亞科利耳（Cochlear）、奧地利MED-EL、美國領先仿生有限公司（Advanced Bionics）占據了耳蝸電極國際市場的主要份額，其中科利耳在人工耳蝸電極領域專利申請達到415項，領先仿生專利申請399項，MED-EL專利申請313項。1982 澳大利亞Nucleus 22型人工耳蝸通過FDA認可，成為全世界首先使用的多通道耳蝸裝置。美國領先仿生的最新的技術為HiFocus Helix高聚焦螺旋彎電極，言語處理器主要有體佩式的S系列和鉑金系列。
國內目前的耳蝸品牌主要有浙江的諾爾康和上海的力聲特公司。上海力聲特研制出了國內第一個人工耳蝸產品REZ-I人工耳蝸，制定了國內第一個人工耳蝸企業(yè)標準。2011年2月獲得國內首個人工耳蝸產品注冊證。截至2018年11月檢索可知，上海力聲特專利申請為95件，并未檢索到公開的海外布局專利。浙江諾爾康于2011年8月19日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的注冊證書并上市。植入體型號主要有 CS-10A，具有24個電極和通道，言語處理器型號為NSP-60B，成功研發(fā)具有自主知識產權人工耳蝸系統(tǒng)，為全球第四家人工耳蝸供應商，現(xiàn)已成功植入3000多例，并獲2015年國家科技進步二等獎。截止2018年11月檢索可知，諾爾康全球布局專利144項，共計155件，其中美國專利2件，涉及運用多分辨率電流源和靈活數據編碼方案的電子耳蝸。國內人工耳蝸的產品迭代仍在緊密的研發(fā)中，此時需要密切關注國際巨頭的研發(fā)動向，通過專利的競爭對手監(jiān)控分析以獲知強勁對手的研發(fā)熱點方向，為研發(fā)提供一定的參考建議。此外，諾爾康的人工耳蝸已用于西班牙等國外的患者診療，更應該加快國外專利的布局步伐，規(guī)避知識產權風險。
3. 迷走神經電刺激VNS，vagus nerve stimulation
迷走神經刺激系統(tǒng)（Vagus Nerve Stimulation，VNS）客觀上可確切改善腦損傷后引起的持續(xù)植物狀態(tài)或最小意識狀態(tài)的臨床預后，是一種用來治療藥物難治性癲癇的可植入式微型脈沖發(fā)生器系統(tǒng)。通過發(fā)送電脈沖經電極到達左頸部的迷走神經，刺激迷走神經來減少引起癲癇的腦組織不規(guī)則放電，從而控制癲癇癥狀和發(fā)作頻率。其組成包括脈沖發(fā)生器和電極，全世界已有超過13萬名患者植入迷走神經刺激系統(tǒng)來進行癲癇治療，超過50%的患者癲癇發(fā)作次數可以減少一半以上，且癲癇控制的效果隨著時間的延長而增加。迷走神經刺激術僅在頸、胸部皮膚做切口，顯微外科操作，與其他神經調控治療方式相比，具有創(chuàng)傷小、愈合快的微創(chuàng)優(yōu)勢，尤其適合于合并有癲癇的植物生存狀態(tài)患者，迷走神經刺激術既可抑制癲癇異常放電，又可起到促醒作用及治療重度抑郁癥作用。
FDA于1997年批準了Cyberonics VNS治療系統(tǒng)用于治療癲癇，并在2005年擴大了對抑郁癥治療的批準。它們用于對藥物治療沒有反應的患者。該裝置包括發(fā)電機和引線。將發(fā)生器植入胸部皮膚下，并將導線擰到頸部，在左側迷走神經周圍盤繞導線進行電刺激。此外還有美國尼高力公司全系列的視頻腦電監(jiān)護設備，具有高精度，高采樣率，高穩(wěn)定性等特點，其抗干擾能力強，視頻完全同步，對癲癇灶定位準確，可以為難治性癲癇的神經外科治療提供可靠的依據。
目前，適用于3.0T 核磁共振的刺激器也正在進行臨床試驗。清華大學、北京品馳醫(yī)療設備有限公司研發(fā)成功的國產VNS刺激器，2015年開始進入臨床，取得了滿意的臨床效果。G111植入式迷走神經刺激脈沖發(fā)生器的面市實現(xiàn)了植入式神經電刺激器的國產化，大大降低患者的醫(yī)療費用，使更多的患者能夠受益于這項先進的治療技術。
4. 脊髓電刺激SCS，(spinal cord stimulation)
脊髓電刺激系統(tǒng)(spinal cord stimulation system，SCS)是將刺激電極（條狀電極或針狀穿刺電極）置于相應節(jié)段椎管硬膜外間隙后部，緊鄰脊髓后柱，再連接植入髂部皮下的脈沖發(fā)生器，通過電刺激脊髓后柱傳導束和脊髓后角感覺神經元，以達到治療目的。脊髓刺激器啟動時會向脊髓中的神經纖維發(fā)出溫和的電流脈沖。這種刺激器植入在布萊恩特體內的脊髓刺激器被稱為Senza系統(tǒng)（Senza System），也被成為脊髓刺激系統(tǒng)。它是越來越多的疼痛治療設備之一，能傳導不被患者感知的高頻刺激。慢性難治性疼痛是SCS的最大的適應癥，例如腰背痛、腰椎手術失敗綜合征、神經痛、幻痛、周圍神經損傷、三叉神經痛、癌痛、血栓性脈管炎、脊髓損傷、反射性交感性營養(yǎng)不良等痛癥。
波斯頓科學已有雙通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器以及四通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器，并經CFDA批準進口。波科在2016年發(fā)布 Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)，該系統(tǒng)為慢性疼痛患者提供可定制的疼痛緩解治療方案，同時還能在1.5特斯拉環(huán)境中進行安全的全身磁共振成象，其Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)、Precision Spectra 系統(tǒng)以及 Precision Novi 系統(tǒng)尚未在中國大陸上市銷售。此外，波科于2018年獲得FDA批準的第一個同時提供基于感覺異常和亞感知治療的脊髓神經刺激系統(tǒng)。加利福尼亞醫(yī)療設備公司Nevro制造的脊髓電刺激器在2015年獲得了美國食品及藥品管理局（FDA）的批準。2016年美國FDA批準了美敦力Specify SureScan MRI 外科電極上市，搭配美敦力脊髓電刺激器（SCS）使用，用于治療慢性疼痛。2013年，美敦力經FDA批準發(fā)布了MRI核磁全身兼容的植入式神經刺激系統(tǒng)，用于治療頑固性的慢性背和/或四肢疼痛，可在特定情況下實現(xiàn)MRI全身兼容。Specify SureScan MRI 外科電極的獲批，使美敦力公司成為了率先獲得FDA批準的擁有MRI核磁全身兼容SCS系統(tǒng)整體解決方案的公司，美敦力最近還推出的脊髓神經刺激器Intellis™ 平臺。此外，美敦力投資的臺灣精能醫(yī)學正在研發(fā)無刺痛感的超高頻植入式脊髓電刺激器系統(tǒng)，現(xiàn)已完成人體臨床試驗。
5. 骶神經電刺激SNS/SNM
骶神經刺激系統(tǒng)（Sacral Nerve Stimulation, SNS ；Sacral Neuromodulation, SNM）俗稱膀胱起搏器，由脈沖發(fā)生器、電極、醫(yī)生程控儀、測試刺激器等組成，通過可植入的神經調控設備（包括脈沖發(fā)生器和電極）對骶神經進行電刺激，進而調節(jié)分布于膀胱、直腸、尿道、肛門括約肌和盆底肌的神經。膀胱起搏器是國際上最先進的排尿障礙治療方法，類似于心臟起搏器，膀胱起搏器長期置入是將起搏器置入皮下脂肪組織并固定電極線，起搏器由醫(yī)用程控儀開啟并設定適當的刺激程序，通過弱電脈沖影響骶神經，調控膀胱、括約肌和盆底神經反射，病人另有一個體外遙控器可以開關和調節(jié)起搏器程序。簡而言之，就是能讓主管膀胱和排尿的神經準確向大腦送達“開”、“關”信號。
適合使用膀胱器的排尿障礙癥狀包括：急迫性尿失禁，難治性膀胱過度活動癥，非梗阻性尿潴留，膀胱疼痛綜合征。膀胱起搏器對急迫性尿失禁患者治愈率達八成，治療膀胱過度活動癥（OAB）有效率超過50%，其中膀胱過度活動癥的癥狀包括：尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁。截止到2017年底，全球已有超過25萬名患者接受了此療法。
(Source: Medtronic Inc.)
美國FDA于1997年批準了SNS療法治療尿失禁，1999年批準其治療尿潴留和尿頻癥狀。研究表明，在兒童難治性下尿路功能障礙中，SNS是一種有效的輔助治療方法。美敦力InterStim膀胱起搏器是目前唯一批準的SNM設備。美國Axonics近日研發(fā)首款可透過皮膚進行無線充電的起搏器，植入體內后可調節(jié)骶神經，從而能控制膀胱收縮活動，避免尿頻及漏尿，新型號在前年已批準在英國發(fā)售，但近日才開始被臨床試驗采用，91%的患者植入后漏尿癥狀和生活質量提升，只需每2周通過特殊皮帶充電1小時即可。近期，針對尿和腸功能障礙的r-SNM骶神經調節(jié)治療獲得了FDA的上市前批準，同時，AXONICS于2018年12月3日，向FDA申請AXONICS-R-SNM®系統(tǒng)用于臨床醫(yī)療，包括Axonics-r SNM可植入系統(tǒng)的所有元件以及外部試驗系統(tǒng)和相關附件，后續(xù)結果還有待關注。目前北京品馳的骶神經電刺激系統(tǒng)正在研發(fā)中。
6. 視網膜電刺激
視網膜植入（Retinal stimulation-Retina Implants），這種電子芯片的作用，是替代視網膜中受損的感光細胞，適用于那些因視網膜受損而失明的病人，如視網膜色素變性癥患者。這種仿生眼由德國公司Retina Implant AG研制，由一個尺寸3毫米×3毫米的微芯片以及1500個光傳感器構成。光傳感器的作用是取代因疾病喪失功能的視網膜。與此前研制的仿生眼相比，Retina Implant打造的電池動力仿生眼無需使用笨重的附件，例如安裝在深色眼鏡上的攝像頭，這在仿生眼研究史上還是第一次。
德國視網膜植入公司(Retina Implant AG)是一家開發(fā)用于治療因色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa, RP)而失明的病人的視網膜下植入物的領先公司，2013年7月3日宣布獲得歐盟CE安全標準認證。該公司自2005年以來一直在世界各地臨床實驗視網膜下微芯片移植恢復RP患者視力。迄今，36名RP患者接受了Alpha IMS視網膜下微芯片移植。這是歐洲對視網膜微芯片第一個批準的安全標準視網膜下無線微芯片Alpha IMS(面積大小為3*3平方毫米,1500像素)能夠矯正觀察不同距離的物體時接受到的刺激水平。病人能夠識別面部、區(qū)分諸如電話機之類的物體和讀取門上的標志。該設備給完全失明的視網膜色素變性患者帶來希望，但不適合擁有部分視力的患者。諾爾康除了人工耳蝸外，人工視網膜項目也已進入臨床階段，有望于2020年上市。深圳硅基仿生科技有限公司的植入式視網膜電刺激器于2017年進入CFDA特別審批申請通道，截至2018年11月，該公司申請專利共30件，包括3件PCT國際申請，分別涉及識別眼底圖像病變的人工神經網絡、基于眼底圖像的糖尿病視網膜病變識別系統(tǒng)、植入式視網膜電刺激器。
7. 舌下神經刺激HGNS（Hypoglossal nerve stimulation）
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA，Obstructive Sleep Apnea）的一線治療為持續(xù)性氣道正壓通氣（CPAP）。CPAP須患者在睡眠時使用罩于其鼻/口之上的面罩，從而通過提供一個持續(xù)的氣流來避免呼吸暫停。盡管這對于大多數OSA患者來說是一項有效的治療措施，然而一些病人總是無法有效配合治療，因此尋找一種有效的替代治療手段十分必要。
舌下神經刺激器通過微創(chuàng)手術植入，類似于起搏器的植入設備，通過遠程遙控或可穿戴芯片控制其中植入的呼吸傳感器和刺激導線，使得在睡眠時刺激相關神經開放氣道肌肉，并且讓吸氣和舌頭活動同步。感應系統(tǒng)會感知呼吸模式，并向舌頭和喉嚨提供輕微的刺激，從而在睡眠期間擴大上氣道，改善氣流受限該項技術包含一個靠電池供電的裝置，該裝置由呼吸感受器、脈沖發(fā)生器和一段刺激導聯(lián)組成，可對患者的呼吸模式進行監(jiān)控，在呼吸暫停期間做出反應，對舌下神經發(fā)出刺激。OSA治療的金標準仍是使用CPAP設備，美國FDA在2014年將舌下神經刺激HGNS批準用于無法配合持續(xù)性氣道正壓通氣（CPAP）的OSA患者。
Inspire療法是世界上第一個用于治療OSA的植入式FDA批準的神經刺激系統(tǒng)， FDA在2017年批準Inspire Medical Systems的Inspire 3028神經刺激器用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停，使得Inspire成為唯一獲得FDA批準的OSA可植入設備的制造商，Inspire是美敦力的子公司。 此外，Nyxoah SA是一家專注于開發(fā)和商業(yè)化舌下神經刺激（HGNS）治療阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的醫(yī)療器械公司，澳大利亞科利耳為其新投資者。Nyxoah最近完成了BLAST-OSA（BiLAteral Hypoglossal神經刺激治療阻塞性睡眠呼吸暫停）臨床研究，這是其已經提交給歐洲監(jiān)管機構的CE標記檔案的一個重要里程碑。臨床結果有望于2019年公布。
綜上可知，神經調控電刺激產品的國產替代已然成為現(xiàn)實。由清華大學研發(fā)、北京品馳醫(yī)療設備有限公司生產、北京天壇醫(yī)院等眾多醫(yī)院臨床應用的系列腦起搏器產品和迷走神經刺激器產品，先后打破美國公司的獨家壟斷，國內市場占有率快速提升，其中腦起搏器系統(tǒng)更是已獲得CE認證，開始全球布局。骶神經刺激器、脊髓刺激器等系列產品也已進入或即將進入臨床試驗階段。而諾爾康和力聲特的人工耳蝸電極國產替代促進了耳蝸的在患者中的普及率，壓縮了進口耳蝸的價格，極大便利了國內患者。產品的迭代更新仍需要創(chuàng)新主體及高校研究團隊合力并進，適時匹配與技術實力相符的知識產權體系，國內創(chuàng)新主體在技術研發(fā)的同時，要重視專利的布局，專利先行，增強國際影響力，同時也要注意知識產權風險排查，提前做好侵權風險分析，在走出國門時免受知識產權侵權風險困擾。
參考文獻
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來源：中國醫(yī)療器械信息網
