發(fā)布日期：2019-04-19
在我們的身體里，每時(shí)每刻都上演著細(xì)胞分裂、衰老和死亡的戲碼，而廣泛存在于人體脂肪、骨髓、關(guān)節(jié)等部位的間充質(zhì)干細(xì)胞，在其中扮演了特殊的角色。已有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老和枯竭是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的重要誘因之一。
為探究使間充質(zhì)干細(xì)胞“年輕化”的因子，中科院生物物理所劉光慧團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的探索，他們的研究成果日前發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)道》雜志。
歲月催人腿腳老
為什么很多老人腿腳不靈便呢？隨著年齡的增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)中的軟骨細(xì)胞會(huì)慢慢衰老，起潤(rùn)滑作用的軟骨黏液也不斷減少，造成關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，甚至導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。
目前的骨關(guān)節(jié)炎治療手段主要有非藥物、藥物、手術(shù)等方法。非藥物手段包括積極鍛煉、針灸、推拿、電療等，副作用小，但效果有限；藥物治療即注射鎮(zhèn)痛劑、軟骨保護(hù)劑、玻璃酸鈉等，可以快速消除炎癥刺激，促進(jìn)軟骨的愈合和再生，但注射本身會(huì)損傷軟骨，不宜反復(fù)使用；必要時(shí)會(huì)采用手術(shù)治療，但手術(shù)有一定風(fēng)險(xiǎn)，效果也難以保證。
有研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)重要誘因是關(guān)節(jié)內(nèi)的間充質(zhì)干（前體）細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞的衰老和功能退化。其中關(guān)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞可以在關(guān)節(jié)老化或損傷時(shí)分化成軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、韌帶細(xì)胞等。
如果能發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的關(guān)鍵靶標(biāo)并加以抑制，恢復(fù)“年輕態(tài)”的干細(xì)胞可以更有效地分化成軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老關(guān)節(jié)細(xì)胞的及時(shí)“補(bǔ)充和替代”，這或許是比現(xiàn)有治療手段更安全有效的方法。
基于這樣的猜想，劉光慧研究組一直在努力探索能夠使人間充質(zhì)干細(xì)胞恢復(fù)“年輕態(tài)”的因子。
年輕因子大顯其能
要想找到使間充質(zhì)干細(xì)胞年輕化的奧秘，首先要探究年輕和年老的間充質(zhì)干細(xì)胞有什么不同。研究人員分別對(duì)年輕和年老間充質(zhì)干細(xì)胞中的基因表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)和對(duì)比，很快發(fā)現(xiàn)，在年老的細(xì)胞系中，PRC1蛋白復(fù)合物的組分之一CBX4蛋白表達(dá)量較低，明顯低于年輕的細(xì)胞系。后來他們又檢測(cè)了老年人組織分離出的原代間充質(zhì)干細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。
“CBX4蛋白在生理性衰老、遺傳性加速衰老以及復(fù)制性衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞中都表現(xiàn)出表達(dá)量的降低?？紤]到它作為表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的特性，我們猜測(cè)，這可能是間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的一個(gè)驅(qū)動(dòng)力。”論文第一作者、中科院生物物理所博士后任曉慶說。
研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)CBX4進(jìn)行靶向敲除后發(fā)現(xiàn)，缺失CBX4的間充質(zhì)干細(xì)胞確實(shí)會(huì)加速衰老。那CBX4在細(xì)胞中的過量表達(dá)是否可以使老化的細(xì)胞變年輕呢？
為了檢驗(yàn)這一點(diǎn)，研究人員將CBX4的基因編碼序列克隆到慢病毒的表達(dá)載體中。這種慢病毒載體經(jīng)過基因工程改造已經(jīng)不再具有病毒的“毒力”，但可以作為基因?qū)牍ぞ邔⒛繕?biāo)蛋白導(dǎo)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，是人類疾病基因治療實(shí)踐中的常用手段。
當(dāng)裝載著CBX4基因編碼序列的慢病毒載體導(dǎo)入衰老的人類間充質(zhì)干細(xì)胞中后，這些干細(xì)胞變得更加“年輕”，重新恢復(fù)了快速生長(zhǎng)的特性。研究人員指出，這可能是因?yàn)镃BX4阻止了細(xì)胞內(nèi)蛋白的過度合成，從而減緩細(xì)胞衰老的速度。
助力解決衰老相關(guān)疾病
除了細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)之外，研究人員還進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。他們將小鼠的前交叉韌帶切斷，模擬骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。隨后將過表達(dá)CBX4的慢病毒載體注入小鼠關(guān)節(jié)腔中。發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)衰老細(xì)胞的比例降低，軟骨再生作用明顯，炎癥反應(yīng)也得到了抑制，骨關(guān)節(jié)炎的癥狀得到有效緩解。
“這項(xiàng)研究首次從概念上證明了通過基因?qū)敫杉?xì)胞‘年輕化’因子治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景。”該論文的通訊作者劉光慧說。
來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
