發(fā)布日期：2019-04-16
藥械組合產(chǎn)品相較于單一的醫(yī)療器械，在增強(qiáng)藥效、減輕藥物副作用、預(yù)防并發(fā)癥等方面有突出優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景。藥械組合產(chǎn)品既可以是藥物增強(qiáng)型醫(yī)療器械，也可以是以器械為基礎(chǔ)的藥物釋放系統(tǒng)，前者主要包括藥物洗脫支架、抗菌導(dǎo)管、藥物增強(qiáng)型生物傳感器、藥物增強(qiáng)型整容設(shè)備等，以藥物作為輔助治療手段；后者包括各種透皮貼劑技術(shù)，以器械作為輔助給藥手段。
藥物洗脫支架
1997年，誕生了第一個(gè)用來治療閉塞性冠狀動脈疾病的支架，是管狀或支架狀的可膨脹金屬網(wǎng)，用于防止血管球囊擴(kuò)張成形術(shù)導(dǎo)致的急性血管栓塞。自應(yīng)用于臨床以來，裸金屬支架一直受到血管再狹窄的限制，約有10%～50%的病例發(fā)生再狹窄，需要重復(fù)手術(shù)。此外，由于藥物的生物利用度差、到達(dá)靶部位濃度低且有毒副作用等原因，預(yù)防支架植入后再狹窄的藥物療效通常十分有限。
近年來，冠狀動脈疾病的治療已經(jīng)由純粹機(jī)械產(chǎn)品的研究轉(zhuǎn)向測試和優(yōu)化新的藥物洗脫支架（DES）。這是一種支架和藥物結(jié)合的技術(shù)，通過支架上噴涂的藥物緩慢洗脫，抑制動脈內(nèi)增生組織的生長，同時(shí)防止炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，從而預(yù)防支架植入后的血管再狹窄。
一般來說，DES主要由四部分組成：一是涂覆藥物涂層的支架平臺，用于在血管擴(kuò)張后提供機(jī)械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼或可降解高分子材料制成，通常為球囊擴(kuò)張式；二是藥物，通常包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物；三是聚合物載體，一般作為藥物釋放載體控制藥物釋放速度；四是輸送系統(tǒng)。
DES具有技術(shù)新穎、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、涉及學(xué)科領(lǐng)域較廣、影響產(chǎn)品安全有效性因素較多等特點(diǎn)。目前已上市的藥物洗脫支架，主要選擇有長期臨床試驗(yàn)佐證安全性的藥物作為原材料，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于DES藥物的種類包括：西羅莫司（雷帕霉素）、紫杉醇、唑他莫司和西羅莫司衍生物（如依維莫司）。近年來，多種不同類型的藥物，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）、抗細(xì)胞遷移藥物（巴馬司他）和基因治療制劑（siRNA和質(zhì)粒DNA）也開始與支架結(jié)合，未來有可能研發(fā) 上市。
雖然DES在預(yù)防與裸支架系統(tǒng)相關(guān)的并發(fā)癥方面具有優(yōu)越性，但也面臨著可能形成支架內(nèi)血栓的新挑戰(zhàn)，原因與金屬基材導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞剝離相關(guān)。所以，研發(fā)人員開始使用生物可吸收的聚合物基質(zhì)開發(fā)支架，聚合物基質(zhì)可以擴(kuò)張并充當(dāng)支架以重新打開阻塞的動脈，而降解產(chǎn)物可通過生物化學(xué)方法或腎臟途徑消除。日本醫(yī)師Tamai等人開發(fā)出第一種由聚L-乳酸（PLA）制成的可生物降解的聚合物支架，并證明其在人體內(nèi)具有安全性和有效性。截至目前，PLA仍是唯一被廣泛研究作為聚合物支架平臺的聚合物。
藥物增強(qiáng)骨科器械
與自體骨移植相比，骨科植入術(shù)提高了功能性組織替代的功效，并減少了愈合過程中的出血機(jī)會和外觀缺陷。然而，骨科植入物也存在感染、神經(jīng)損失和骨質(zhì)再吸收等重大風(fēng)險(xiǎn)。其中，植入后感染是最常見也是最關(guān)鍵的問題。植入手術(shù)后發(fā)生感染的患者將會導(dǎo)致延遲恢復(fù)、組織功能喪失、治療費(fèi)用和/或死亡概率增加。因此，預(yù)防感染比治療感染更為關(guān)鍵，因?yàn)楦腥疽坏┌l(fā)展，使用傳統(tǒng)的抗生素療法可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。這時(shí)候，帶有抗生素的骨科器械就能派上大用場，它能在組織愈合過程中洗脫足夠的藥物，以避免人體的全身性暴露。
1969年，德國教授Buchholz等人首次研究出抗生素與骨科器械結(jié)合的技術(shù)。目前，基于骨科器械的藥物輸送系統(tǒng)已經(jīng)取得了多項(xiàng)進(jìn)展，為預(yù)防可能出現(xiàn)的植入繼發(fā)感染、促進(jìn)骨骼新生和骨骼缺陷愈合提供了更多選擇。
根據(jù)骨科材料的特性，使用局部抗生素的骨科器械可分為兩類。第一類是由不可降解的聚合物制成，主要代表為聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。PMMA是一種普遍應(yīng)用的骨水泥，可以廣泛浸漬生物活性劑，包括小分子量抗生素、模型蛋白和抗微生物肽。由于PMMA是一種不可生物降解的聚合物，因此完成藥物釋放后需要將器械從體內(nèi)取出，這可能導(dǎo)致骨質(zhì)丟失并需要進(jìn)行軟組織重建，這種缺點(diǎn)限制了它的臨床應(yīng)用。目前已有一些基于PMMA的抗生素浸漬骨水泥獲歐盟注冊審批，包括含有紅霉素、粘菌素、妥布霉素的Simplex P （來自英國Stryter）；含有慶大霉素的Palacos PMMA水泥（來自德國Heraeus）和Septopal的PMMA珠（來自德國E.Merck）。2003年，使用妥布霉素的Simplex P成為第一個(gè)被批準(zhǔn)在美國使用的含抗生素的骨水泥。
為了克服不可降解的骨科器械的缺點(diǎn)，含有合成生物模擬或可降解聚合物的抗生素骨水泥被研發(fā)出來，這就是第二類基于骨科器械的抗生素輸送系統(tǒng)——仿生材料，例如磷酸鈣和磷酸三鈣，用以模擬羥基磷灰石（HAP，動物骨骼和牙齒的主要無機(jī)成分）。由于具有無毒性和高生物相容性，仿生骨水泥有增強(qiáng)新組織生長的能力，且可生物降解的材料能被身體降解、吸收和排泄，因此不需要手術(shù)切除和骨組織重建。
骨移植修復(fù)藥械組合產(chǎn)品
目前，外傷、年齡相關(guān)疾病、退行性疾病和終末期器官衰竭等導(dǎo)致組織和器官修復(fù)材料的臨床需求日益增加。在過去的50年中，骨再生技術(shù)已經(jīng)有了較大發(fā)展。過去，自體骨移植被認(rèn)為是骨重建的“金標(biāo)準(zhǔn)”，即從第二供體部位（例如髂嵴）取骨，用于穩(wěn)定或填充骨缺損部位。但是，該項(xiàng)技術(shù)受到許多限制，如供區(qū)損傷、植骨量不足、不能制備特殊形狀等。
隨著生物材料領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步和對骨性愈合分子生物學(xué)理解的加深，新一代合成骨替代物已能顯著克服供體部位發(fā)病率相關(guān)的難題。例如，局部藥物傳遞技術(shù)能夠克服吸收不良、全身副作用等難題，其主要優(yōu)點(diǎn)是能夠在靶位點(diǎn)獲得高水平的藥物，如抗生素和化學(xué)治療劑，而不會增加全身毒性，同時(shí)在長時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)釋放?；谶@項(xiàng)技術(shù)，藥物輸送系統(tǒng)（DDS）應(yīng)運(yùn)而生。DDS使生物信號分子能夠以受控方式摻入并通過與生物材料組合來增強(qiáng)體內(nèi)治療功效，能夠控制藥物-組織濃度和輸送的空間定位，這對安全性和有效性至關(guān)重要。
除了考慮骨生長所需的理化性質(zhì)外，成功的DDS還必須滿足以下幾點(diǎn)：一是藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)受控釋放；二是穩(wěn)定和延長DDS的半程壽命；三是局部釋放到靶組織；四是吸收加速。目前，研發(fā)人員正在探索不同的藥物類別和目標(biāo)在DDS中的應(yīng)用，包括生物分子、抗生素和化學(xué)療法等。
抗菌中心靜脈導(dǎo)管
中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）常常用于向體內(nèi)輸送重要的流體，如腸外營養(yǎng)液、藥物溶液、血液等，并可檢測血流動力學(xué)狀態(tài)。在美國和英國，每年有超過400萬的心血管疾病患者被植入CVCs。需要注意的是，CVCs的使用也會引起感染，還有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加患者額外的治療費(fèi)用，延長患者的住院時(shí)間。這些感染可能發(fā)生于植入的部位，也可能是全身性的。目前有幾種預(yù)防措施可降低導(dǎo)管相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)，例如：改進(jìn)導(dǎo)管插入前護(hù)理（皮膚消毒）、改進(jìn)導(dǎo)管材料、在導(dǎo)管插入時(shí)使用最大的無菌屏障技術(shù)、使用葡萄糖酸氯己定抗菌透明敷料及使用抗菌CVCs等。在這些措施中，抗菌CVCs是近年來研究和使用最多的。
生產(chǎn)抗菌CVCs的技術(shù)主要有兩種。一種是將抗菌藥物直接或者通過載體應(yīng)用于導(dǎo)管表面，抗菌藥物與導(dǎo)管通過靜電相互作用結(jié)合。如果抗生素帶負(fù)電荷，則可以使用陽離子表面活性劑十四烷基芐基二甲基氯化銨（TDBAC）。在室溫下，將導(dǎo)管浸泡在TDBAC溶液中，從而使TDBAC應(yīng)用于導(dǎo)管聚合物表面。通過TDBAC表面活性劑涂層，導(dǎo)管在抗生素溶液中孵育后，與帶負(fù)電荷的抗生素結(jié)合。
另一種方法是藥物浸漬。在導(dǎo)管擠出前，抗菌藥物被直接包載入聚合物導(dǎo)管本體材料中。輔料可用于提高藥物溶解度、改善藥物穩(wěn)定性及增加或減少藥物釋放速率。然而，由于導(dǎo)管表面積的限制，可包載的藥物和輔料的量是有限的。為了避免耐藥性，單個(gè)導(dǎo)管建議使用一種以上的抗菌藥物。目前被廣泛應(yīng)用的主要有兩種組合：一組是二甲胺四環(huán)素和利福平（MR），另一組是氯己定和磺胺嘧啶銀（C-SS）。這些藥物具有廣譜抗菌毒性，已被證明可以降低細(xì)菌對導(dǎo)管的黏附。
基于以上兩種技術(shù)生產(chǎn)的ARROWgard、BioGuard Spectrum Catheter和Cook Spectrum 等多個(gè)抗菌中心靜脈導(dǎo)管已獲得FDA批準(zhǔn)并投入使用。BioGuard Spectrum Catheter采用的是TDBAC技術(shù)，在導(dǎo)管內(nèi)外表面都涂覆二甲胺四環(huán)素和利福平（MR）；而Cook Spectrum中心靜脈導(dǎo)管則采用第二種技術(shù)，浸漬二甲胺四環(huán)素和利福平（MR）。
眾所周知，插入和移除CVCs會對患者造成一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此次數(shù)越少越好?？股厮幬锵疵揅VCs可以使用更長時(shí)間，降低患者感染風(fēng)險(xiǎn)。盡管抗生素的應(yīng)用仍有一些問題需要解決，但抗生素藥物洗脫CVCs可顯著減少導(dǎo)管相關(guān)感染的概率，并最大程度提高CVCs的有效性。
藥物增強(qiáng)型生物傳感器
生物傳感器是一種用來測定體內(nèi)物質(zhì)濃度的分析儀器。一般而言，生物傳感器包括生物識別元件和能夠檢測特定生物反應(yīng)并將其轉(zhuǎn)化為信號的傳感器。植入式生物傳感器在監(jiān)測與慢性病有關(guān)的生理狀況的物質(zhì)方面用途廣泛。根據(jù)檢測原理，生物傳感器可分為光學(xué)生物傳感器、電化學(xué)生物傳感器、測溫生物傳感器和壓電生物傳感器。最常用的生物傳感器是用于糖尿病管理的血糖傳感器，目前科研人員正在研究不同類型的葡萄糖傳感器，這些傳感器使用不同的葡萄糖檢測方法，范圍從無創(chuàng)、微創(chuàng)到植入式。
為了提高植入式生物傳感器的生物相容性和使用壽命，各種天然和合成聚合物被用作涂層，以涂覆植入式生物傳感器的表面，使傳感器具有親水性和柔韌性。其中膠原蛋白、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）均得到應(yīng)用。雖然這些生物材料被認(rèn)為具有相對的生物相容性，但大量研究表明，這些涂層仍然不能完全消除炎癥反應(yīng)。
為了抑制與生物傳感器植入和持續(xù)體內(nèi)駐留有關(guān)的炎癥和纖維化，科研人員使用了不同的策略，例如使用凍融技術(shù)將含有地塞米松的PLGA微球納入PVA水凝膠中。凍融技術(shù)是一種物理交聯(lián)方法，因此對電化學(xué)傳感酶或藥物洗脫聚合物（微球）無害。PVA水凝膠允許微球快速擴(kuò)散到傳感器，而PLGA微球提供地塞米松的控制釋放。PVA水凝膠具有柔韌性好、能模擬人體軟組織的特點(diǎn)，在大范圍的溫度和pH條件下穩(wěn)定。這種復(fù)合涂層已經(jīng)被證明可以控制急性和慢性炎癥，并且只要地塞米松從涂層中釋放出來，就可以更大程度抑制炎癥反應(yīng)和纖維化。
除了設(shè)計(jì)之外，還有許多因素會對傳感器性能產(chǎn)生重大影響，如患者的身體狀況、傳感器植入過程和異物反應(yīng)。目前，藥物增強(qiáng)型植入式生物傳感器尚未商業(yè)化。與植入式傳感器使用有關(guān)的許多問題仍有待解決，這些都是未來藥械組合產(chǎn)品的研究方向。
（作者系華南理工大學(xué)醫(yī)療器械檢測中心技術(shù)顧問）
來源：中國醫(yī)藥報(bào)
