發(fā)布日期：2019-03-29
今日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的科學(xué)家們帶來了一項(xiàng)重磅研究，并憑其重要性榮登《科學(xué)》雜志的封面。研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了突破癌癥免疫療法瓶頸的一條康莊大道。而他們的答案看似無比簡(jiǎn)單：鉀離子。
▲本研究榮登《科學(xué)》封面（圖片來源：V。 Altounian/Science）過去幾年里，免疫療法的問世，極大改變了人類治療癌癥的格局：在免疫療法的協(xié)助下，許多原本無藥可治的晚期癌癥也能得到長(zhǎng)期控制，甚至是“功能性痊愈”。然而，腫瘤免疫療法并非“萬能藥”，而是有其瓶頸。其中，最關(guān)鍵的一個(gè)瓶頸在于，只有20%-30%的患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)。對(duì)于大部分癌癥患者而言，免疫療法并不起效。
令人奇怪的是，在患者的腫瘤周圍，醫(yī)生們依然能夠發(fā)現(xiàn)許多免疫T細(xì)胞。但這些抗癌衛(wèi)士卻只是靜悄悄地待在腫瘤旁，遲遲沒有發(fā)動(dòng)攻擊，讓人們百思不得其解。多年來，科學(xué)家們一直想要找到這一現(xiàn)象的背后原因。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤微環(huán)境抑制了免疫T細(xì)胞的功能。
▲本研究的負(fù)責(zé)人Nicholas Restifo博士（圖片來源：NCI，Bill Branson）先前，癌癥免疫專家Nicholas Restifo博士曾帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一探腫瘤微環(huán)境的奧秘。他們發(fā)現(xiàn)，死亡的癌細(xì)胞會(huì)釋放高濃度的鉀離子，而這些鉀離子能讓周圍的T細(xì)胞喪失攻擊癌細(xì)胞的能力。在今天的這篇論文里，研究人員們進(jìn)一步拓展了他們的發(fā)現(xiàn)。而這一發(fā)現(xiàn)有望帶來更好的免疫療法。
首先，這支團(tuán)隊(duì)回答了鉀離子為啥能夠抑制T細(xì)胞的活性。他們發(fā)現(xiàn)，如果環(huán)境中的鉀離子濃度過高，T細(xì)胞的代謝會(huì)受到嚴(yán)重影響，無法從周圍環(huán)境里吸取營(yíng)養(yǎng)，從而處于“營(yíng)養(yǎng)不良”的狀態(tài)?？梢韵胂?，連飯都吃不到的T細(xì)胞，自然無法有效抗擊腫瘤。
▲鉀離子能對(duì)T細(xì)胞帶來多種影響（圖片來源：《科學(xué)》）此外，研究人員們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象。在鉀離子的影響下，T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)修飾會(huì)發(fā)生變化，影響T細(xì)胞的分化。于是，這些T細(xì)胞一直被束縛在“干細(xì)胞狀態(tài)”之下，只會(huì)不斷自我復(fù)制，卻無法順利分化成具有殺傷性的效應(yīng)T細(xì)胞。這就能夠解釋，為啥聚集在腫瘤周圍的大量T細(xì)胞會(huì)對(duì)病灶無動(dòng)于衷。
理清生物學(xué)機(jī)理后，“干細(xì)胞狀態(tài)”這五個(gè)字吸引了研究人員的注意。
▲本研究有望帶來更好的免疫療法（圖片來源：《科學(xué)》）原來，人們正在積極研發(fā)一種新型的免疫療法——醫(yī)生們期望從患者體內(nèi)分離出腫瘤浸潤(rùn)的免疫T細(xì)胞，在體外不斷擴(kuò)增，并將T細(xì)胞大軍輸回患者體內(nèi)，以求對(duì)腫瘤發(fā)起兇猛的攻擊。這一療法被稱為“過繼性T細(xì)胞療法”，僅在少數(shù)患者中取得了成功。多項(xiàng)臨床前和臨床試驗(yàn)表明，T細(xì)胞的“干細(xì)胞狀態(tài)”是這種療法的成功關(guān)鍵。既然長(zhǎng)期接觸高濃度鉀離子的T細(xì)胞還能保持“干細(xì)胞”的初心，它們能否帶來更強(qiáng)力的過繼性細(xì)胞療法？
為了驗(yàn)證這一策略的可行性，研究人員們首先從多位癌癥患者身上分離出了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，并在富含鉀離子的體外環(huán)境中進(jìn)行擴(kuò)增。研究證實(shí)了他們的猜測(cè)——盡管鉀離子在腫瘤微環(huán)境中會(huì)抑制免疫T細(xì)胞的活性，但它給過繼性細(xì)胞療法帶來的收益卻更為明顯：這些T細(xì)胞的一些關(guān)鍵生物標(biāo)志物水平明顯升高，預(yù)示它們可能具有更強(qiáng)的療效。
在小鼠體內(nèi)，這些細(xì)胞的療效也得到了證實(shí)。同樣是經(jīng)過鉀離子的處理后，擴(kuò)增的T細(xì)胞被輸注回了黑色素瘤小鼠體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，沒有接受任何T細(xì)胞輸注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T細(xì)胞輸注的小鼠雖然活得更久，但在治療的30多天后，死亡率就接近80%。相比之下，已經(jīng)在體外歷經(jīng)過鉀離子洗禮的T細(xì)胞，面對(duì)惡劣的腫瘤微環(huán)境，展現(xiàn)出了驚人的治療效果。30多天后，小鼠的存活率高達(dá)100%，腫瘤面積也得到了很好的控制。
▲經(jīng)過鉀離子處理后，體外擴(kuò)增的T細(xì)胞在小鼠模型里展現(xiàn)了驚人的抗癌效果（圖片來源：《科學(xué)》）更令人欣喜的是，通過對(duì)背后生物學(xué)通路的理解，我們有望直接使用藥物，達(dá)到同樣的效果。研究人員們發(fā)現(xiàn)，通過直擊這條通路里的關(guān)鍵酶，一種叫做2-HC的分子也可以提高T細(xì)胞的抗癌效果。
同樣是在小鼠模型里，沒有接受T細(xì)胞的小鼠在20天左右全部死亡，接受了普通T細(xì)胞輸注的小鼠，在50天左右全部死亡。
而當(dāng)T細(xì)胞接受了2-HC處理，并輸注到小鼠體內(nèi)的50天后，這些小鼠的存活率同樣達(dá)到了100%！
▲本研究的關(guān)鍵信號(hào)通路（圖片來源：《科學(xué)》）“本研究幫助我們更好地理解了癌癥免疫療法的機(jī)制，也有望讓免疫療法變得更好，更為持久。” Restifo博士說道?！犊茖W(xué)》雜志的專文評(píng)述也指出，該研究帶來了增強(qiáng)免疫療法的新策略。
未來，這群科學(xué)家期望啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一療法在人類患者中的治療潛力。我們期待早日聽到好消息！
來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
