代謝發(fā)生改變是腫瘤細胞的重要特征之一，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果關系。德國科學家 Warburg 發(fā)現(xiàn)：與正常的細胞相比，腫瘤細胞即使在氧供充足的情況下，也會優(yōu)先進行糖酵解，這就為腫瘤細胞提供了相應的能量，并且也為合成生物大分子提供了所需的前體，這就是著名的瓦博格效應。
科學家們在轉移性的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)糖代謝異活躍、脂肪酸過度累積等和正常細胞不同的代謝反應，當然也有研究證實靶向腫瘤細胞代謝是抗腫瘤轉移的一個積極有效的方向，而且部分成果已應用于臨床治療。
本文中，小編整理了近年來腫瘤代謝相關的研究進展，與各位一起學習。
【1】PNAS：發(fā)現(xiàn)新的腫瘤代謝機制
doi： 10.1073/pnas.120324410
近日，來自美國弗雷德里克國家癌癥研究所的研究人員James M. Phang等人發(fā)現(xiàn)，致癌轉錄因子c-MYC能夠改變脯氨酸及谷氨酰胺之間的代謝過程，促進c-MYC所調(diào)節(jié)的細胞增生及代謝反應。相關研究成果于5月21日發(fā)表在美國《國家科學院院刊》（PNAS）上。
研究發(fā)現(xiàn)，除了糖酵解以外，致癌轉錄因子c-MYC也能刺激谷氨酰胺的代謝。通過上調(diào)谷氨酰胺酶(GLS)，促進能量生成，結果促進了癌細胞的增生。
眾所周知，谷氨酰胺能夠通過GLS轉化為谷氨酸，進入三羧酸循環(huán)后成為一種重要的能量來源。但是，很少有人知道，谷氨酸酯能夠通過5-羧酸Δ1-吡咯啉(P5C)轉化為脯氨酸。這項研究發(fā)現(xiàn)，一些由MYC誘導的細胞內(nèi)作用正是因為MYC調(diào)節(jié)了脯氨酸的代謝所致。
脯氨酸氧化酶，通常也被稱為脯氨酸脫氫酶(POX/PRODH)，是脯氨酸分解代謝途經(jīng)里的第一種酶，同時也是一種線粒體的腫瘤抑制因子，能夠抑制細胞增生，并誘導細胞凋亡。
【2】Nature：代謝重編程可使特定癌癥消退
doi：10.1038/nature13910
近日，來自美國德克薩斯州MD安德森癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變腫瘤抑制基因p53的家族成員或可促進p53缺失的腫瘤發(fā)生快速衰退，相關研究刊登于國際著名雜志Nature上。
研究結果顯示，影響相同基因-蛋白通路的糖尿病藥物或許可以有效治療癌癥；研究者Elsa R. Flores表示，體內(nèi)實驗研究表明，p63和p73可以被控制上調(diào)或增加人胰島淀粉樣多肽（IAPP）的水平，Iapp是一種機體代謝葡萄糖的關鍵蛋白，其目前應用于部分治療糖尿病藥物中。
P53在大部分人類癌癥中都會被改變，在小鼠體內(nèi)p53的再度激活會抑制腫瘤的發(fā)展，而利用其實現(xiàn)在治療上卻非常困難，文章中研究人員表示，通過改變p53的家族成員p63和p73或許就可以實現(xiàn)治療癌癥的目的。這項研究中研究人員描述了p63和p73的兩種版本，第一種版本就是反式激活結構域，其在結構和功能上類似于p53，可以有效抑制癌癥；另一種版本是缺失激活區(qū)，從而抑制p53阻斷腫瘤的生長，激活區(qū)是包含特殊蛋白質(zhì)的區(qū)域，比如未來可以下調(diào)細胞效應的轉錄因子等。
【3】Cell Cell metab. 靶向腫瘤能量代謝治療"任重而道遠"
doi：10.1016/j.cell.2015.12.034
腫瘤細胞能量代謝發(fā)生改變，相比正常組織細胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌細胞為了維持生存和滿足生物大分子的的需要，選擇了激活另一種能量代謝方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。
目前關于腫瘤細胞能量代謝的研究十分火熱，科學人員都寄希望系統(tǒng)地利用其代謝的特點，找到靶向腫瘤能量代謝通路中的潛在藥物作用靶點，從而達到控制癌癥的目的。
但到目前為止，這種策略仍存在很多限制，比如說腫瘤中存在代謝異質(zhì)性，還存在其它代謝補償途徑；這些策略仍存在不可預見的副作用以及對不同情況下的癌癥患者需要嚴格的分類標準等等。
在最近一期的Cell和Cell metabolism雜志上發(fā)表的兩篇文章中，科研人員提出了在將靶向腫瘤能量代謝運用于臨床治療的路上，仍存在另外兩個巨大的障礙。第一是在腫瘤中存在著癌細胞代謝異質(zhì)性；其二，目前我們對腫瘤代謝的相關研究無法模擬出體內(nèi)腫瘤真實環(huán)境的能量代謝，從而得到的數(shù)據(jù)與真實情況存在差異和不可信。
【4】Cancer Res：新的代謝模式驅(qū)動腦腫瘤
doi：10.1158/0008-5472.CAN-12-1572-T
近日，莫菲特癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤一種新的代謝模式，有助于開展腫瘤的個性化治療。
相關研究論文刊登在美國癌癥研究協(xié)會10月發(fā)行的Cancer Research雜志上。據(jù)研究人員表示，基本代謝的改變可能會推動膠質(zhì)瘤中最侵略性的腫瘤類型膠質(zhì)母細胞瘤的生長。
該研究這是第一次描述了膠質(zhì)母細胞瘤全部代謝組學信息。利用代謝組學定量評估了一個生物系統(tǒng)內(nèi)的代謝產(chǎn)物，使研究人員能夠找出一些關鍵代謝途徑促使這些腫瘤生長。研究結果使得我們更進一步了解膠質(zhì)母細胞瘤的基礎生物學，這對改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤預后似乎有意義。
【4】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進癌癥存活的新代謝開關
doi：10.1038/nature17393
在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫(yī)學中心兒童醫(yī)學中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協(xié)助癌細胞生長繁殖。相關研究結果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。
論文通信作者、德州大學西南醫(yī)學中心兒科遺傳學與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過程以細胞適應與癌癥惡化相關性應激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關聯(lián)起來。”
【5】Cell Reports：線粒體缺陷腫瘤細胞的代謝機制
doi：10.1016/j.celrep.2014.04.037
近日，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心兒童醫(yī)學中心研究所獲得了一個突破性的研究發(fā)現(xiàn)，由Ralph DeBerardinis 醫(yī)學博士領導一個研究小組揭示了使某些癌腫瘤發(fā)展壯大的非典型代謝途徑的“密碼”，為戰(zhàn)勝這種癌癥提供了一個可能的“路線圖”。
相關研究成果發(fā)表于Cell Reports雜志上，DeBerardinis博士等人闡述了引起一系列能量生成化學反應（被稱為三羧酸循環(huán)）反向運作的觸發(fā)機制的關鍵作用。
有了這個發(fā)現(xiàn)，研究人員了解到有一些特定酶，協(xié)同工作以反向逆轉能量生成化學反應，DeBerardinis博士說：該機制的識別可以提供藥物靶標，將攻擊依賴反向逆轉能量生成通路來支持增長的腫瘤。這種類型的腫瘤往往在大腦、肺和腎臟中發(fā)現(xiàn)，往往是難以治療的，因為癌細胞使用非典型途徑，似乎能抵抗現(xiàn)有的治療方法如化療。
【6】Cancer cell： myc失調(diào)促進代謝重編程和腫瘤發(fā)生還需一因子
doi：10.1016/j.ccell.2014.11.024
近日，著名國際生物學期刊cancer cell在線刊登了美國科學家的一項最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)癌基因myc對腫瘤代謝的重編程還需要myc超家族成員mondoA的共同作用。這項研究為抑制腫瘤發(fā)生提供了一條新的策略。
研究人員指出，當Myc發(fā)生功能失調(diào)，其能夠在轉錄水平對細胞代謝進行重編程，促進腫瘤形成。Patrick A. Carroll等人發(fā)現(xiàn)癌基因myc還需要myc超家族成員，營養(yǎng)感應轉錄因子mondoA的作用共同促進腫瘤發(fā)生。通過對mondoA或與其發(fā)生二聚化的mix進行敲低，能夠阻斷myc誘導的多條代謝途徑重編程，導致細胞凋亡發(fā)生。再對myc和mondoA共調(diào)控的基因進行鑒定和敲低，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)合成對維持myc驅(qū)動的腫瘤存活具有非常重要的作用。通過對臨床腫瘤病人研究進一步發(fā)現(xiàn) myc和mondoA共調(diào)控基因的過表達與許多癌癥病人的不良狀況都具有相關性。
【7】PNAS：能導致腫瘤細胞發(fā)生有氧糖酵解的蛋白
doi： 10.1073/pnas.1014769108
來自北京協(xié)和醫(yī)學院／中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所，廈門大學生科院，哈佛醫(yī)學院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)能導致腫瘤細胞發(fā)生有氧糖酵解的蛋白，幫助解開了腫瘤異常生長代謝之謎，也為治療腫瘤提供了一種新策略。這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS ）雜志上。
文章的通訊作者是中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所博士生導師張宏冰教授，以及廈門大學尤涵教授。張宏冰教授現(xiàn)任中國協(xié)和醫(yī)科大學特聘教授， 博士生導師， 中國醫(yī)學科學院組織工程研究中心客座教授，主要研究方向是腫瘤信號途徑，抑癌基因等方面的研究。
腫瘤病人多伴隨有能量消耗高、體重減輕等代謝紊亂現(xiàn)象。上世紀20年代，德國諾貝爾獎得主奧托·瓦伯格發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的代謝明顯增強，腫瘤細胞主要依賴糖酵解進行代謝，其耗糖速度遠大于正常細胞。這一代謝特征究竟是癌癥產(chǎn)生的原因還是癌細胞代謝改變的結果，則是長期困擾醫(yī)學界的難題。
【8】我科學家Cell research發(fā)文：cMyc調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝新機制
doi： 10.1038/cr.2015.33
近日，中國科學技術大學研究人員在國際學術期刊cell research 在線發(fā)表了他們的最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，cMyc能夠激活絲氨酸合成途徑維持癌細胞存活促進細胞增殖，這表明在腫瘤細胞代謝轉換過程中cMyc發(fā)揮了重要作用。
眾所周知，癌細胞為維持自身存活以及快速增殖會進行代謝重編程過程，但是癌基因如何在各種應激條件下實現(xiàn)代謝轉變過程仍不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)癌細胞在缺少葡萄糖或谷氨酰胺這兩種主要營養(yǎng)來源的情況下，能夠顯著激活絲氨酸合成途徑（SSP），同時伴隨cMYC表達增加。
研究人員進一步證實，cMYC能夠在轉錄水平上調(diào)絲氨酸合成途徑中幾種關鍵酶的表達實現(xiàn)對絲氨酸合成途徑的激活。SSP途徑激活會促進谷胱甘肽合成，細胞周期進展以及核酸合成，通過這些過程維持癌細胞在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下的細胞存活并促進癌細胞增殖。
【9】Nature Com：淋巴瘤恐與代謝損傷相關
doi：10.1038/ncomms8768
圣安東尼奧德克薩斯大學醫(yī)學院健康科學中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，有證據(jù)表明，新陳代謝(細胞中能源生產(chǎn)）中斷與普遍的，往往也是致命類型的淋巴瘤相關。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
“新陳代謝和癌癥之間有關聯(lián)”這個論題已經(jīng)被提出或推斷了很長一段時間，但鮮有直接關聯(lián)證據(jù)證明代謝酶中基因突變。醫(yī)學博士Ricardo 說。
“我們發(fā)現(xiàn)代謝失衡可致癌，”Aguiar博士說。研究團隊成員包括來自健康科學中心醫(yī)學和生物化學部門的成員，調(diào)查人員來自達拉斯德克薩斯大學西南醫(yī)學中心和一組奧地利的合作者，他們發(fā)現(xiàn)編碼D2-羥戊二酸脫氫酶(D2HGDH)的基因在一種癌癥中發(fā)生突變，稱為彌漫型巨型B細胞淋巴瘤。變異的淋巴瘤細胞顯示缺乏一種稱為α酮戊二酸的代謝物(α-KG)，該產(chǎn)物是維持細胞穩(wěn)定與健康所必須的。
來源：生物谷
