發(fā)布日期：2019-03-19
鐵是人體必需的一種微量元素，其作為酶或蛋白的組分參與諸多生理過程，如氧氣的運(yùn)輸、細(xì)胞的增殖和體內(nèi)的能量代謝等。鐵雖好，但其在體內(nèi)亦是一把無形的雙刃劍，量多量少都會導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生，如缺鐵性貧血、血色素沉著癥等。
因此，人體有一套系統(tǒng)調(diào)節(jié)鐵平衡的機(jī)制，這對有效的預(yù)防和控制疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。
盲目的補(bǔ)鐵并不意味著人體可以吸收大量的鐵鐵是人體造血生成紅細(xì)胞的重要原料，遺憾的是人體自身并不能合成鐵，體內(nèi)鐵的主要來源是對僅有120天壽命的紅細(xì)胞的回收利用。每天數(shù)以億計(jì)的衰老紅細(xì)胞，被脾臟巨噬細(xì)胞（一種具有吞噬功能的免疫細(xì)胞）所吞噬，之后經(jīng)過一系列的降解過程把其中的鐵釋放出來，并暫存于脾臟以供新一輪紅細(xì)胞的生成所需，從而維持體內(nèi)正常的紅細(xì)胞數(shù)目。
相比之下，正常人每天通過消化道（主要是十二指腸）從食物中獲取的鐵很少。因此，盲目的補(bǔ)鐵并不意味著人體可以吸收大量的鐵。
“無形的手”——鐵調(diào)素
那么，到底是哪些分子參與調(diào)控鐵的供需平衡呢？科學(xué)發(fā)現(xiàn)，這主要依賴于肝臟分泌的一種叫鐵調(diào)素（Hepcidin）的多肽，它如同一只無形的“手”可以關(guān)閉體內(nèi)唯一的鐵輸出“閥門”——鐵輸出蛋白（Ferroportin）。
當(dāng)身體提示缺鐵時，這只“手”不會關(guān)閉“閥門”，從而使得鐵源源不斷的從脾臟中釋放到血液并運(yùn)送到骨髓等需鐵部位，同時十二指腸吸收的鐵也會在一定程度上增加；而當(dāng)身體提示鐵過多時，“手”會立刻關(guān)掉“閥門”，從而有效減少鐵從脾臟中排出和十二指腸對鐵的吸收。
典型的鐵負(fù)荷疾病：地中海貧血、血色素沉著癥環(huán)境或遺傳因素將導(dǎo)致鐵代謝紊亂，并進(jìn)一步引發(fā)貧血、鐵負(fù)荷等多種疾病，其中地中海貧血和血色素沉著癥，即是典型的鐵負(fù)荷疾病。
地中海貧血因多發(fā)于地中海地區(qū)而得名，我國南方地區(qū)也很常見?；颊哂捎诨蛉毕輰?dǎo)致紅細(xì)胞成熟時破裂，體內(nèi)嚴(yán)重缺乏運(yùn)輸氧氣的正常紅細(xì)胞，在反饋信號的調(diào)節(jié)下機(jī)體被迫生產(chǎn)更多的紅細(xì)胞，該過程刺激了大量鐵的攝取，但新制造的紅細(xì)胞仍不能正常成熟。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致被巨噬細(xì)胞吞噬的破裂紅細(xì)胞越來越多，最終造成鐵在肝臟、脾臟和血清中大量累積。
由此可見，貧血并不代表體內(nèi)一定缺鐵。血色素沉著癥也是由于基因缺陷，導(dǎo)致“無形的手”失靈，進(jìn)而造成鐵在體內(nèi)沉積，皮膚顏色變暗。
目前臨床針對鐵負(fù)荷疾病主要采用去鐵、放血和脾切除等治療手段，但這些治療手段有諸多局限性，嚴(yán)重影響了治療效果，迫切需要尋找新的藥物。關(guān)于發(fā)病機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，鐵沉積主要是由于“手”的數(shù)量太少，從而不足以關(guān)掉所有的“閥門”。因此，增加鐵調(diào)素——這些“手”的數(shù)量被認(rèn)為是有效改善鐵負(fù)荷的潛在治療靶點(diǎn)。
近日，中科院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉思金研究員的團(tuán)隊(duì)在金屬代謝異常與毒性的研究中取得多項(xiàng)進(jìn)展。
——他們找到了更多有效刺激鐵調(diào)素表達(dá)的激活劑
該團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)外多家單位合作尋找鐵調(diào)素的激活劑，通過對210種噻唑烷酮類化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)了3個能有效刺激鐵調(diào)素（“手”）表達(dá)的激活劑。通過鐵調(diào)素基因缺失小鼠模型，明確了這3個化合物的作用靶點(diǎn)均為肝臟 Hepcidin 的表達(dá)。以血色素沉著?。℉fe-/-）小鼠為模型，證實(shí)了這些化合物能夠顯著降低小鼠肝臟的鐵負(fù)荷水平。
同時，在地中海貧血（Hbbth3/+）小鼠模型上也證實(shí)這些化合物既能夠降低小鼠體內(nèi)組織中的鐵負(fù)荷，并能夠改善小鼠的貧血問題。機(jī)制研究證實(shí)，這些化合物主要通過抑制兩種分別叫 TMPRSS6 和 P-ERK 的蛋白分子來刺激肝臟中鐵調(diào)素的表達(dá)（圖1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在 Haematologica。
圖1 噻唑烷酮類化合物通過增加鐵調(diào)素（Hepcidin）表達(dá)來阻止鐵負(fù)荷與改善貧血——他們發(fā)現(xiàn)了肝臟中鐵的分布規(guī)律
目前，對于鐵負(fù)荷狀態(tài)下肝臟不同區(qū)域鐵沉積的特征和程度仍然知之甚少。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肝臟中鐵呈現(xiàn)不均勻分布，在肝門靜脈和肝動脈入口附近區(qū)域具有較高的鐵含量；而在靠近肝臟遠(yuǎn)端的邊緣區(qū)域鐵含量顯著降低（圖2）。鐵積累較多的區(qū)域?qū)w內(nèi)鐵水平的變化更加敏感。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，肝臟各個區(qū)域鐵分布的差異主要由鐵調(diào)素和鐵輸出蛋白組成的通路決定。相關(guān)研究成果發(fā)表在 Advanced Science。
圖2 肝臟中鐵的累積分布呈現(xiàn)顯著的區(qū)域差異——他們還發(fā)現(xiàn)了孕期鐵調(diào)素的表達(dá)規(guī)律以及合成了一種新型鐵螯合劑
此外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)正常與異常妊娠兩種情況下鐵調(diào)素的變化規(guī)律，同時證實(shí)了一種新的鐵螯合劑——去鐵胺-咖啡因二聚體（DFCAF）具有更高的去鐵效果。與單獨(dú)的去鐵胺（DFO）相比，DFCAF的細(xì)胞滲透性更強(qiáng)，能更高效地螯合細(xì)胞內(nèi)的鐵，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移能力。更重要的是，DFCAF能夠顯著清除腫瘤干細(xì)胞（CSC），減少一種重要的細(xì)胞亞群（CD44+/high/CD24-/low和ALDH+/high）。這些研究成果為揭示正常與疾病狀態(tài)下的鐵代謝機(jī)制提供了新的認(rèn)識。研究成果分別發(fā)表于 American Journal of Hematology 和 Journal of Trace Elements in Medicine and Biology。
來源：中科院之聲
