發(fā)布日期：2019-03-08
俗話說(shuō)“心肝寶貝”，肝臟對(duì)于人體的重要性不言而喻。而這么重要的一個(gè)肝臟，卻常常成為腫瘤轉(zhuǎn)移的目標(biāo)。 為什么受傷的總是肝？這里面自然有人體解剖結(jié)構(gòu)方面的原因，不過(guò)肝臟本身的組織特性也絕對(duì)難辭其咎。 近日，賓夕法尼亞大學(xué)的Jae Lee和Gregory Beatty等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞在早期，就會(huì)脅迫周?chē)M織分泌IL-6，改造肝臟微環(huán)境，增加其中髓系細(xì)胞數(shù)量，并引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，便于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[1]。
腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移這樣的遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，一直是腫瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同種類的腫瘤也有著不同的轉(zhuǎn)移模式，像乳腺癌，就經(jīng)常轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝和腦，而肺腺癌則偏愛(ài)腦、骨、腎上腺和肝。 在各種轉(zhuǎn)移瘤中，肝和肺可以說(shuō)是最常躺槍的兩個(gè)器官了。它們倆，一個(gè)經(jīng)右心接受全身的靜脈血和淋巴，一個(gè)經(jīng)門(mén)靜脈接受消化道的血，都是進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞所要經(jīng)過(guò)的第一個(gè)毛細(xì)血管網(wǎng)。這也就誕生了腫瘤轉(zhuǎn)移的血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)[3]。
腫瘤細(xì)胞（紅色）卡在毛細(xì)血管網(wǎng)中
不過(guò)血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)并不能解決所有的問(wèn)題，比如Stephen Paget在對(duì)735例乳腺癌患者的尸檢中，發(fā)現(xiàn)其中32.8%的患者有肝轉(zhuǎn)移，卻只有2.3%的患者有脾轉(zhuǎn)移[4]，血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)完全解釋不了為何脾轉(zhuǎn)移如此之少。為此，Paget提出了種子-土壤假說(shuō)。 種子-土壤假說(shuō)把轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞比作種子，而把靶器官中的各種細(xì)胞、基質(zhì)比作土壤，只有合適的種子遇到了合適的土壤，才能生根發(fā)芽，長(zhǎng)成腫瘤轉(zhuǎn)移灶[5]。
在各種腫瘤中，胰腺癌最偏愛(ài)肝臟，85%的胰腺癌會(huì)轉(zhuǎn)移到肝臟，74%只轉(zhuǎn)移到肝[6]。肝臟緣何如此受胰腺癌偏愛(ài)，Jae Lee和Gregory Beatty等展開(kāi)了研究。 研究人員使用KRAS和TRP53突變的自發(fā)性胰腺癌小鼠，對(duì)比了16周齡以上，已長(zhǎng)出胰腺癌的小鼠，和8~10周齡，還處于癌前病變階段的小鼠的肝組織，發(fā)現(xiàn)那些已經(jīng)長(zhǎng)成胰腺癌的小鼠肝臟中，髓系細(xì)胞的數(shù)量增加了，還出現(xiàn)了細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白和I型膠原的表達(dá)沉積增加。 髓系細(xì)胞增加和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積可都是胰腺癌為轉(zhuǎn)移所做的準(zhǔn)備[7]。接下來(lái)，研究人員又把帶標(biāo)記胰腺癌細(xì)胞注入了這兩組小鼠體內(nèi)。那些本就有胰腺癌的小鼠肝臟中，帶熒光的腫瘤負(fù)擔(dān)足足是對(duì)照組的3倍，數(shù)量更多，體積更大，長(zhǎng)得還更快。
本就有胰腺癌的小鼠新增的腫瘤負(fù)擔(dān)更大
通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞mRNA的測(cè)序，研究人員在兩組小鼠中找出了275個(gè)存在表達(dá)差異的蛋白，其中差異最大的要數(shù)IL-6–JAK–STAT3相關(guān)的蛋白了。進(jìn)一步對(duì)STAT3激活情況的分析表明，本就有胰腺癌的小鼠中，80~90%的肝細(xì)胞中的STAT3都被磷酸化激活了，而對(duì)照組只有2%。 到底是什么激活了這些STAT3？研究人員把目光轉(zhuǎn)向了它上游的IL-6。研究人員發(fā)現(xiàn)，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺的原發(fā)瘤沒(méi)有受到影響，不過(guò)肝臟中，STAT3的激活減弱了，髓系細(xì)胞趨化因子血清淀粉樣蛋白（SAA）的表達(dá)下降了，髓系細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的積累也都減少了，更重要的是，肝臟對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的接受能力下降了。而封鎖住IL-6的受體也產(chǎn)生了相似的效果。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些改造肝臟微環(huán)境的IL-6并不是胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的，當(dāng)然也不是肝細(xì)胞產(chǎn)生的，而是胰腺癌細(xì)胞脅迫周?chē)５乃拗骷?xì)胞產(chǎn)生的。
胰腺癌脅迫周?chē)＜?xì)胞分泌IL-6
為了進(jìn)一步確定肝細(xì)胞中STAT3在促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員特異性敲除了小鼠肝細(xì)胞中的STAT3。敲除STAT3同樣沒(méi)有影響胰腺的原發(fā)瘤，卻降低了肝臟接受腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，阻止了肝臟SAA的生產(chǎn)。而敲除SAA也同樣在不影響原發(fā)瘤的情況下，減少了肝臟中的轉(zhuǎn)移瘤。
較高的血SAA水平與預(yù)后不良相關(guān)
而在人類胰腺癌患者中，研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血液中的SAA水平與小鼠一樣，也增加了，而且高水平的SAA與預(yù)后不良相關(guān)。在7位胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的5人里，研究人員也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞中SAA和STAT3的過(guò)表達(dá)。 此外，在非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者和結(jié)腸癌患者中，研究人員也分別發(fā)現(xiàn)了循環(huán)SAA水平的增加和肝細(xì)胞中SAA過(guò)表達(dá)?；蛟S胰腺癌這一改造肝臟微環(huán)境，促進(jìn)轉(zhuǎn)移的機(jī)制，在其它腫瘤中也存在。 或許在將來(lái)，我們可以通過(guò)靶向肝細(xì)胞中的IL-6–JAK–STAT3通路，來(lái)阻止腫瘤肝轉(zhuǎn)移這一癌癥死亡的主要原因。
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)
