作者：胡麗君發(fā)布日期：2019-02-27
近年來，我國醫(yī)療器械檢查員隊伍建設取得長足發(fā)展，日常檢查、飛行檢查和境外檢查覆蓋范圍不斷擴大。隨著檢查工作的不斷升級，如何進一步提高檢查和信息公開的科學性成為業(yè)內關注的話題。
所謂“他山之石，可以攻玉”。美國食品藥品管理局（FDA）的醫(yī)療器械檢查模式，或許能為我們提供一些借鑒。
檢查的發(fā)起
1938年聯(lián)邦法典第21冊食品和藥品法案（21CFR）以及1976年醫(yī)療器械修正案，賦予了美國FDA監(jiān)督檢查醫(yī)療器械的權力；外國制造商也要接受檢查，否則產品會被FDA不批準或拒絕進口。FDA在美國國內的檢查，檢查員會突然出現(xiàn)在現(xiàn)場執(zhí)行突擊檢查，而境外檢查通常會事先通知。1975年，F(xiàn)DA發(fā)起了第一次境外醫(yī)療器械檢查。
FDA對醫(yī)療器械的檢查主要分為三類：一是上市前檢查(Pre-approval Inspection)，作為醫(yī)療器械上市前審評的一部分，這主要針對的是三類醫(yī)療器械；二是上市后檢查（Post-market Inspection），是對上市后的醫(yī)療器械進行定期合規(guī)性檢查；三是有因檢查（For-cause Inspection），即基于投訴、召回或不良事件臨時決定開展的專門檢查。
檢查的進行
FDA檢査的目的，是確保在美國上市的醫(yī)療器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年開始實施的FDA 安全與創(chuàng)新法案廢除了過去要求FDA每兩年檢查一次生產場地的規(guī)定，要求基于場地的合規(guī)歷史、召回情況、所生產醫(yī)療器械的風險、場地的檢查歷史、是否由外國監(jiān)管機構檢查過等風險因素來考慮檢查頻率。
現(xiàn)場檢查時，F(xiàn)DA檢查員最重視符合性——“說你所做，做你所說”，沒有證據(jù)證明所做或所說時，“一切只是一個美好的故事（it’s just a nice story）”。檢查結束時，檢查員會做一個總結，列舉企業(yè)質量管理體系與21CFR不符合的地方，并指出有哪幾條觀察項（observation）會被寫進現(xiàn)場觀察報告（FDA483）之中。檢查員無權告知企業(yè)是否通過檢查，但在檢查期間會向企業(yè)明確表示觀察項的重要性和不采取應對措施的后果。檢查結果由FDA進一步評估最終決定。值得注意的是，觀察項不是建議項（suggestion/opportunity for improvement）或輕微不合格項（minor nonconformity），檢查員出具FDA483時，一般都是企業(yè)存在嚴重不合格項。所謂“零483”，也不是企業(yè)真的不存在缺陷，而是檢查員沒有發(fā)現(xiàn)可以寫進FDA483的觀察項，但這意味著企業(yè)已順利通過現(xiàn)場檢查。
為了統(tǒng)一檢查員出具觀察項的尺度，F(xiàn)DA對如何撰寫FDA483提出了明確原則：所有觀察項都是嚴重（significant）的，并且與被檢查產品質量控制密切相關；存疑的嚴重觀察項，不建議寫入FDA483，應當與企業(yè)管理層充分討論，告知其不正當?shù)男袨榭赡軙е碌倪`法結果，這種討論細節(jié)可以寫進現(xiàn)場檢查報告（EIR）；每一個觀察項必須都是清晰、具體、嚴重和不能重復的；最嚴重的觀察項應該寫在最前面。
檢查的后續(xù)處理
FDA在完成現(xiàn)場檢查時，一般會對企業(yè)出具三種文件，以顯示對檢查結果的判定和后續(xù)處理。
一是FDA483，也稱現(xiàn)場觀察報告（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢查員對醫(yī)療器械企業(yè)的質量管理體系進行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)不符合21CFR的總結清單。因為該報告在FDA所有正式表格中的編號是483，所以簡稱FDA483。企業(yè)必須對FDA483中提及的缺陷逐一進行分析，制訂詳細的預防和糾正措施并進行充分整改，同時回復給FDA。值得注意的是，企業(yè)回復內容的質量將直接影響FDA對檢查結果的判定，回復不充分有可能直接導致FDA查封企業(yè)，扣押、召回相關產品，甚至簽發(fā)警告信。
FDA483一般是不公開的，僅企業(yè)自己會收到；只有當FDA認為有必要或者有其他企業(yè)向FDA要求公開的情況下，F(xiàn)DA才會予以公開。
二是EIR，即企業(yè)檢查報告（Establishment Inspection Report），它是由FDA檢查員撰寫的現(xiàn)場檢查總結報告，內容包括企業(yè)及產品基本介紹、參與檢查相關人員及職責信息、檢查內容以及檢查結論等。若檢查員沒有開出觀察項，則會在EIR檢查結論中說明沒有開出FDA483；若有則會在檢查結論中說明，并將FDA483作為附件附在EIR報告后。檢查員在收到企業(yè)對FDA483的回復后，會將該回復以及EIR一并交給FDA相關部門及負責人審核，由該部門負責人最終審核形成一封告知函發(fā)給企業(yè)負責人，以正式通知企業(yè)檢查結果。此函由監(jiān)管部門主管簽字，EIR報告由檢查員簽字，現(xiàn)場檢查結果也可在FDA官網上查詢。需要注意的是，EIR報告雖然不會對檢查形成最終結論，但由于其會非?？陀^地說明現(xiàn)場檢查的一切情況、存在問題、企業(yè)態(tài)度以及企業(yè)整改措施，并對企業(yè)是否通過檢查提出個人建議，因此EIR對FDA做出批準或不批準企業(yè)通過檢查的決定具有關鍵性影響。在EIR報告中可能出現(xiàn)的審核建議包括：檢查期未發(fā)現(xiàn)違規(guī)，不需采取措施（NAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，但不需官方采取行動，公司所有行為都基于自愿（VAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，需要采取官方行動（OAI），例如警告信。2018年FDA發(fā)布的49項對中國醫(yī)療器械企業(yè)的檢查結果中，NAI有34項、VAI有13項、OAI有2項。
同F(xiàn)DA483類似，EIR一般也是不公開的，只有企業(yè)自己會收到；作為《信息自由法案》的一部分，其他企業(yè)也可以申請查看EIR。但經驗顯示，申請查看企業(yè)的EIR要花費相當長時間。
三是Warning Letter，即警告信，是FDA通過信件通知企業(yè)在檢查或調查中有違法違規(guī)的事實。如果檢查中發(fā)現(xiàn)了嚴重缺陷，且對FDA483的回復被認為是不充分的，則FDA會簽發(fā)警告信。此時，F(xiàn)DA483表格、書面EIR報告、檢查過程中在企業(yè)收集的所有證據(jù)和文件記錄，以及由企業(yè)做出的所有回復，一起構成了發(fā)布警告信的證據(jù)鏈。如果收到FDA發(fā)出的警告信，意味著問題很嚴重，對進口產品多數(shù)情況下會先禁止通關（import alert）。此時企業(yè)應當對警告信進行答復，詳細解釋如何更正錯誤，避免問題再次出現(xiàn)。一旦FDA完成了企業(yè)對警告信回復的糾正措施的評估，還可能會簽發(fā)一封警告信關閉函；如果警告信中包括的違規(guī)行為是無法糾正的，則不會簽發(fā)關閉函。
與FDA483和EIR不同，警告信會完全公開在FDA網站上。（作者單位：上海市藥品監(jiān)管局）
來源：中國醫(yī)藥報
