作者：胡麗君發(fā)布日期：2019-02-27
近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療器械檢查員隊(duì)伍建設(shè)取得長(zhǎng)足發(fā)展，日常檢查、飛行檢查和境外檢查覆蓋范圍不斷擴(kuò)大。隨著檢查工作的不斷升級(jí)，如何進(jìn)一步提高檢查和信息公開的科學(xué)性成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的話題。
所謂“他山之石，可以攻玉”。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的醫(yī)療器械檢查模式，或許能為我們提供一些借鑒。
檢查的發(fā)起
1938年聯(lián)邦法典第21冊(cè)食品和藥品法案（21CFR）以及1976年醫(yī)療器械修正案，賦予了美國(guó)FDA監(jiān)督檢查醫(yī)療器械的權(quán)力；外國(guó)制造商也要接受檢查，否則產(chǎn)品會(huì)被FDA不批準(zhǔn)或拒絕進(jìn)口。FDA在美國(guó)國(guó)內(nèi)的檢查，檢查員會(huì)突然出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行突擊檢查，而境外檢查通常會(huì)事先通知。1975年，F(xiàn)DA發(fā)起了第一次境外醫(yī)療器械檢查。
FDA對(duì)醫(yī)療器械的檢查主要分為三類：一是上市前檢查(Pre-approval Inspection)，作為醫(yī)療器械上市前審評(píng)的一部分，這主要針對(duì)的是三類醫(yī)療器械；二是上市后檢查（Post-market Inspection），是對(duì)上市后的醫(yī)療器械進(jìn)行定期合規(guī)性檢查；三是有因檢查（For-cause Inspection），即基于投訴、召回或不良事件臨時(shí)決定開展的專門檢查。
檢查的進(jìn)行
FDA檢査的目的，是確保在美國(guó)上市的醫(yī)療器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年開始實(shí)施的FDA 安全與創(chuàng)新法案廢除了過(guò)去要求FDA每?jī)赡隀z查一次生產(chǎn)場(chǎng)地的規(guī)定，要求基于場(chǎng)地的合規(guī)歷史、召回情況、所生產(chǎn)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)、場(chǎng)地的檢查歷史、是否由外國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查過(guò)等風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)考慮檢查頻率。
現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，F(xiàn)DA檢查員最重視符合性——“說(shuō)你所做，做你所說(shuō)”，沒(méi)有證據(jù)證明所做或所說(shuō)時(shí)，“一切只是一個(gè)美好的故事（it’s just a nice story）”。檢查結(jié)束時(shí)，檢查員會(huì)做一個(gè)總結(jié)，列舉企業(yè)質(zhì)量管理體系與21CFR不符合的地方，并指出有哪幾條觀察項(xiàng)（observation）會(huì)被寫進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)觀察報(bào)告（FDA483）之中。檢查員無(wú)權(quán)告知企業(yè)是否通過(guò)檢查，但在檢查期間會(huì)向企業(yè)明確表示觀察項(xiàng)的重要性和不采取應(yīng)對(duì)措施的后果。檢查結(jié)果由FDA進(jìn)一步評(píng)估最終決定。值得注意的是，觀察項(xiàng)不是建議項(xiàng)（suggestion/opportunity for improvement）或輕微不合格項(xiàng)（minor nonconformity），檢查員出具FDA483時(shí)，一般都是企業(yè)存在嚴(yán)重不合格項(xiàng)。所謂“零483”，也不是企業(yè)真的不存在缺陷，而是檢查員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可以寫進(jìn)FDA483的觀察項(xiàng)，但這意味著企業(yè)已順利通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查。
為了統(tǒng)一檢查員出具觀察項(xiàng)的尺度，F(xiàn)DA對(duì)如何撰寫FDA483提出了明確原則：所有觀察項(xiàng)都是嚴(yán)重（significant）的，并且與被檢查產(chǎn)品質(zhì)量控制密切相關(guān)；存疑的嚴(yán)重觀察項(xiàng)，不建議寫入FDA483，應(yīng)當(dāng)與企業(yè)管理層充分討論，告知其不正當(dāng)?shù)男袨榭赡軙?huì)導(dǎo)致的違法結(jié)果，這種討論細(xì)節(jié)可以寫進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（EIR）；每一個(gè)觀察項(xiàng)必須都是清晰、具體、嚴(yán)重和不能重復(fù)的；最嚴(yán)重的觀察項(xiàng)應(yīng)該寫在最前面。
檢查的后續(xù)處理
FDA在完成現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，一般會(huì)對(duì)企業(yè)出具三種文件，以顯示對(duì)檢查結(jié)果的判定和后續(xù)處理。
一是FDA483，也稱現(xiàn)場(chǎng)觀察報(bào)告（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢查員對(duì)醫(yī)療器械企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)不符合21CFR的總結(jié)清單。因?yàn)樵搱?bào)告在FDA所有正式表格中的編號(hào)是483，所以簡(jiǎn)稱FDA483。企業(yè)必須對(duì)FDA483中提及的缺陷逐一進(jìn)行分析，制訂詳細(xì)的預(yù)防和糾正措施并進(jìn)行充分整改，同時(shí)回復(fù)給FDA。值得注意的是，企業(yè)回復(fù)內(nèi)容的質(zhì)量將直接影響FDA對(duì)檢查結(jié)果的判定，回復(fù)不充分有可能直接導(dǎo)致FDA查封企業(yè)，扣押、召回相關(guān)產(chǎn)品，甚至簽發(fā)警告信。
FDA483一般是不公開的，僅企業(yè)自己會(huì)收到；只有當(dāng)FDA認(rèn)為有必要或者有其他企業(yè)向FDA要求公開的情況下，F(xiàn)DA才會(huì)予以公開。
二是EIR，即企業(yè)檢查報(bào)告（Establishment Inspection Report），它是由FDA檢查員撰寫的現(xiàn)場(chǎng)檢查總結(jié)報(bào)告，內(nèi)容包括企業(yè)及產(chǎn)品基本介紹、參與檢查相關(guān)人員及職責(zé)信息、檢查內(nèi)容以及檢查結(jié)論等。若檢查員沒(méi)有開出觀察項(xiàng)，則會(huì)在EIR檢查結(jié)論中說(shuō)明沒(méi)有開出FDA483；若有則會(huì)在檢查結(jié)論中說(shuō)明，并將FDA483作為附件附在EIR報(bào)告后。檢查員在收到企業(yè)對(duì)FDA483的回復(fù)后，會(huì)將該回復(fù)以及EIR一并交給FDA相關(guān)部門及負(fù)責(zé)人審核，由該部門負(fù)責(zé)人最終審核形成一封告知函發(fā)給企業(yè)負(fù)責(zé)人，以正式通知企業(yè)檢查結(jié)果。此函由監(jiān)管部門主管簽字，EIR報(bào)告由檢查員簽字，現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果也可在FDA官網(wǎng)上查詢。需要注意的是，EIR報(bào)告雖然不會(huì)對(duì)檢查形成最終結(jié)論，但由于其會(huì)非?？陀^地說(shuō)明現(xiàn)場(chǎng)檢查的一切情況、存在問(wèn)題、企業(yè)態(tài)度以及企業(yè)整改措施，并對(duì)企業(yè)是否通過(guò)檢查提出個(gè)人建議，因此EIR對(duì)FDA做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)企業(yè)通過(guò)檢查的決定具有關(guān)鍵性影響。在EIR報(bào)告中可能出現(xiàn)的審核建議包括：檢查期未發(fā)現(xiàn)違規(guī)，不需采取措施（NAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，但不需官方采取行動(dòng)，公司所有行為都基于自愿（VAI）；檢查期發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，需要采取官方行動(dòng)（OAI），例如警告信。2018年FDA發(fā)布的49項(xiàng)對(duì)中國(guó)醫(yī)療器械企業(yè)的檢查結(jié)果中，NAI有34項(xiàng)、VAI有13項(xiàng)、OAI有2項(xiàng)。
同F(xiàn)DA483類似，EIR一般也是不公開的，只有企業(yè)自己會(huì)收到；作為《信息自由法案》的一部分，其他企業(yè)也可以申請(qǐng)查看EIR。但經(jīng)驗(yàn)顯示，申請(qǐng)查看企業(yè)的EIR要花費(fèi)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間。
三是Warning Letter，即警告信，是FDA通過(guò)信件通知企業(yè)在檢查或調(diào)查中有違法違規(guī)的事實(shí)。如果檢查中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷，且對(duì)FDA483的回復(fù)被認(rèn)為是不充分的，則FDA會(huì)簽發(fā)警告信。此時(shí)，F(xiàn)DA483表格、書面EIR報(bào)告、檢查過(guò)程中在企業(yè)收集的所有證據(jù)和文件記錄，以及由企業(yè)做出的所有回復(fù)，一起構(gòu)成了發(fā)布警告信的證據(jù)鏈。如果收到FDA發(fā)出的警告信，意味著問(wèn)題很嚴(yán)重，對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品多數(shù)情況下會(huì)先禁止通關(guān)（import alert）。此時(shí)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)警告信進(jìn)行答復(fù)，詳細(xì)解釋如何更正錯(cuò)誤，避免問(wèn)題再次出現(xiàn)。一旦FDA完成了企業(yè)對(duì)警告信回復(fù)的糾正措施的評(píng)估，還可能會(huì)簽發(fā)一封警告信關(guān)閉函；如果警告信中包括的違規(guī)行為是無(wú)法糾正的，則不會(huì)簽發(fā)關(guān)閉函。
與FDA483和EIR不同，警告信會(huì)完全公開在FDA網(wǎng)站上。（作者單位：上海市藥品監(jiān)管局）
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)
