發(fā)布日期：2019-02-11
自2017年以來，人工智能技術(shù)（AI）在語音文字識別、圖像識別、自動駕駛領(lǐng)域，已經(jīng)取得了比傳統(tǒng)技術(shù)更有說服力的實際成就。特別是在“阿爾法狗”的圍棋大戰(zhàn)后，AI和藥物研發(fā)的結(jié)合成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最熱門的話題之一。
利用AI的學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，從藥物化學(xué)、生物學(xué)的大量數(shù)據(jù)中挖掘有效信息，篩選候選化合物，并準(zhǔn)確預(yù)測它們的理化性質(zhì)、成藥性質(zhì)和毒性風(fēng)險，任何一點的突破都會給醫(yī)藥行業(yè)帶來前所未有的“希望和靈感”。
AI驅(qū)動藥物研發(fā)被寄予厚望
縱觀AI的發(fā)展歷史，與其他新技術(shù)一樣，經(jīng)歷了幾次大起大落。在上世紀(jì)70~80年代，圍繞AI的炒作浪潮退去之后，隨之而來的是深深的挫敗感和產(chǎn)業(yè)信心的喪失。盡管當(dāng)前人們似乎都認(rèn)為AI和大數(shù)據(jù)技術(shù)將為人類帶來第四次工業(yè)革命，但是科學(xué)界對待AI，持懷疑態(tài)度的仍大有人在。對于許多生命科學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的專家來說，特定的AI算法更多像是“魔術(shù)師的帽子”，缺乏AI專業(yè)知識的制藥和生物技術(shù)研究人員對“兔子”是怎么來的不一定感興趣，而更關(guān)心的是“這只兔子”是不是他們想要的“那只”。
既然有這么多的不確定，為什么AI藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)和相關(guān)技術(shù)合作還如雨后春筍般大量涌現(xiàn)？
這是因為，近些年制藥行業(yè)正在進(jìn)入一種發(fā)展怪圈——“好摘的蘋果都已經(jīng)被摘完，只能去夠更高的蘋果”。疾病治療標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，加大了進(jìn)一步提升治療方法的困難程度，各大制藥公司只能更加努力地創(chuàng)新，才能在競爭中勝出。創(chuàng)新成本的增加使得制藥公司收入縮水，用于投入研發(fā)的資金就會減少，導(dǎo)致研發(fā)成功的機(jī)會變小，進(jìn)而藥企收入進(jìn)一步下降，整體投資回報率持續(xù)走低。在這種情況下，制藥公司唯一的出路就是向更高效、成本更低的創(chuàng)新模式轉(zhuǎn)型，包括轉(zhuǎn)向新的研發(fā)增長點，或是采用全新的研發(fā)流程。
近年來，PD-1、RNAi、CAR-T等被全球各大制藥公司視為新的研發(fā)增長點，那些長久依賴于小分子藥物發(fā)現(xiàn)的“經(jīng)典”制藥企業(yè)，如今正通過引入生物藥管線來使自己的產(chǎn)品線日益多樣化；而利用各種AI算法驅(qū)動的自動化和藥物研發(fā)流程，正符合制藥公司對全新的藥物研發(fā)流程的要求，小分子藥物研發(fā)公司有希望通過AI技術(shù)，使臨床開發(fā)失敗率大大降低，使藥物研發(fā)費用和時間大大減少，這對制藥企業(yè)來說無疑具有很大的吸引力（見圖1）。
采用AI進(jìn)行藥物研發(fā)的模式及挑戰(zhàn)
那么，如何利用AI技術(shù)促進(jìn)新藥研發(fā)呢？
第一種是AI研發(fā)外包模式。由制藥公司提供特定的研究數(shù)據(jù)和生物靶點信息，然后由AI驅(qū)動的藥物研發(fā)初創(chuàng)公司依靠這些數(shù)據(jù)建立模型。一旦成功篩選出候選藥物，制藥公司會根據(jù)協(xié)議進(jìn)行授權(quán)或自行擁有該藥物。這種策略靈活性高且成本較低。但是AI公司作為服務(wù)方，需要獲取制藥公司整個藥物開發(fā)流程中最“隱私”的情報，因此，選擇合適的合作伙伴是這種模式的重中之重。
Sirenas是一家利用AI機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合微生物組研究發(fā)現(xiàn)新療法的生物技術(shù)公司。2018年，BMS（百時美施貴寶）與Sirenas簽署了一項研究合作協(xié)議，通過Sirenas的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)平臺ATLANTIS，從全球收集的微生物樣本中發(fā)現(xiàn)潛在的候選藥物，并利用Sirenas先進(jìn)的有機(jī)合成技術(shù)，在計算預(yù)測后實現(xiàn)化合物合成（見圖2）。
第二種是在企業(yè)內(nèi)部組建AI研發(fā)部門。在積極與外部合作的同時，一些制藥公司也在培養(yǎng)內(nèi)部AI專業(yè)技能型人才，建立數(shù)字基礎(chǔ)設(shè)施，以提高數(shù)據(jù)使用效率。
2018年，諾華公司宣布完成了名為“STRIDE”的公司內(nèi)部數(shù)字化轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略第一階段任務(wù)。據(jù)了解，該戰(zhàn)略的重點是，建立大數(shù)據(jù)、數(shù)字基礎(chǔ)和AI系統(tǒng)，用于文檔管理、內(nèi)部調(diào)查、高性能計算、臨床試驗管理等任務(wù)。諾華公司數(shù)字化轉(zhuǎn)型的下一階段目標(biāo)是，實現(xiàn)一個由機(jī)器學(xué)習(xí)算法驅(qū)動的預(yù)測分析平臺，以支持臨床試驗操作。
與諾華公司一樣，目前幾乎每一家制藥巨頭，如輝瑞、阿斯利康、禮來、默克、葛蘭素史克等，都在采取內(nèi)部重組措施，為采用AI進(jìn)行藥物研發(fā)做準(zhǔn)備。
這種方式的挑戰(zhàn)在于，如何建立內(nèi)部專業(yè)的AI算法和自動化流程，以及高效的運算平臺。近年來，一些公共云服務(wù)提供商為制藥企業(yè)建立自己的AI平臺提供了便利，如默克和Accenture與亞馬遜網(wǎng)絡(luò)服務(wù)公司（AWS）合作，利用開放應(yīng)用程序編程接口（APIs），創(chuàng)建了基于亞馬遜云平臺的生命科學(xué)協(xié)作環(huán)境，幫助有需要的制藥企業(yè)加速早期藥物發(fā)現(xiàn)。類似的公共云平臺不僅能讓研究人員更容易地收集、訪問和分析跨學(xué)科數(shù)據(jù)，還能降低公司從頭部署AI的技術(shù)門檻，使制藥公司能夠“隨時可用”地組建內(nèi)部AI研發(fā)部門。
第三種是走產(chǎn)學(xué)研合作的道路。學(xué)術(shù)研究是AI創(chuàng)新和實際應(yīng)用的驅(qū)動力，市場上的大量藥物究其本源都是基于生物靶點學(xué)術(shù)研究基礎(chǔ)之上的，各大公司或多或少都會“押寶”在學(xué)術(shù)研究同行的研究成果上。在AI大背景下，產(chǎn)學(xué)研合作識別新生物靶點或有前途的先導(dǎo)化合物將得到進(jìn)一步發(fā)展。除了制藥公司與學(xué)術(shù)界的合作，AI驅(qū)動的初創(chuàng)公司也在迎頭趕上，Atomwise就是一個生動的例子。該公司通過提供AI分子篩選獎項（AIMS），保持著與學(xué)術(shù)界的良好互動，2018年已有100名科學(xué)家獲得此獎。
無論采用哪種模式，有一點需要清楚，AI和藥物開發(fā)的結(jié)合，與其說是對IT技術(shù)人員的挑戰(zhàn)，不如說更是對藥學(xué)人員的挑戰(zhàn)。一個運營良好的AI藥物研發(fā)團(tuán)隊，應(yīng)該能夠讓IT科學(xué)家和藥學(xué)家保持溝通無障礙，彼此交流更明晰，互相清楚對方的意圖。
這一切說起來容易，但實際操作中卻很困難。每個專業(yè)都有慣性思維，比如一個對于制藥行業(yè)比較淺顯的概念，在IT科學(xué)家的腦中可能是另一番景象。要想真正在這方面取得進(jìn)展，就必須相應(yīng)地調(diào)整研發(fā)投入，組建強(qiáng)大的包括藥物研發(fā)和AI科學(xué)家的跨學(xué)科團(tuán)隊，并且對各自領(lǐng)域做到基礎(chǔ)的認(rèn)知培訓(xùn)。那種抱著“別的公司在做，我們也要有”的想法，在IT部門增加預(yù)算，上馬一個“公司信息化項目”就自稱AI驅(qū)動研發(fā)創(chuàng)新的做法，實在是大錯特錯。
另一個挑戰(zhàn)來自AI驅(qū)動藥物研發(fā)創(chuàng)新的本質(zhì)。相較于傳統(tǒng)的“漸進(jìn)式創(chuàng)新”，比如發(fā)現(xiàn)新靶點或者新小分子家族，將其納入公司研發(fā)管線；AI驅(qū)動下的藥物發(fā)現(xiàn)，則意味著現(xiàn)有的研發(fā)和業(yè)務(wù)流程必須重新設(shè)計和自動化，以最大程度發(fā)揮機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)和云運算的協(xié)同價值。這將帶來大規(guī)模的組織變革。但現(xiàn)實是，生物制藥行業(yè)對自己的業(yè)務(wù)和研究方法很保守，未來制藥企業(yè)需要向以創(chuàng)新靈活性著稱的科技巨頭，如谷歌、英特爾、亞馬遜等多多學(xué)習(xí)。
2018年，AI驅(qū)動的藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)達(dá)成了大量融資交易，數(shù)量之多令人印象深刻，這清楚地表明，“AI用于藥物研發(fā)”這一概念對于風(fēng)投具有相當(dāng)大的吸引力。對投資者和商業(yè)決策者來說，一個重要的問題是，AI在藥物研究中需要多長時間才能帶來理想的投資回報？和其他領(lǐng)域不同，藥物研發(fā)的投資回報周期要長得多，臨床概念驗證的速度也非常慢。當(dāng)AI提出一種新的分子作為潛在的候選藥物時，無疑需要數(shù)月甚至數(shù)年時間才能在實驗室和臨床試驗中證明它的有效性（或無效），這是一個復(fù)雜而漫長的學(xué)習(xí)循環(huán)。
科學(xué)技術(shù)本身就存在一種“創(chuàng)新與實施”的差距，技術(shù)創(chuàng)新往往不會立即改變我們的生活和工作方式，一些“驚人的發(fā)明”通常需要相當(dāng)長的時間，才能在某些領(lǐng)域重新塑造行業(yè)模式。PD-1在上世紀(jì)90年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是免疫療法在最近幾年才真正落地；RNAi療法在上世紀(jì)曾如火如荼，但大浪淘沙后，RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam在去年才算撥云見月。這些新技術(shù)從發(fā)現(xiàn)發(fā)明到真正轉(zhuǎn)化落地都經(jīng)歷了幾起幾落。
AI驅(qū)動藥物研發(fā)的未來趨勢
筆者認(rèn)為，未來幾年，AI驅(qū)動藥物研發(fā)將呈現(xiàn)以下幾種發(fā)展趨勢：
一是生物制藥公司需要時間來消化吸收AI，明白AI驅(qū)動力真正能為藥物開發(fā)帶來什么，以及如何在工作環(huán)境和流程中運用這種新技術(shù)。而新興的AI初創(chuàng)公司則需要專注于實施策略和實際應(yīng)用案例的推廣，以應(yīng)對藥物研發(fā)中特定的挑戰(zhàn)。比如晶泰科技（XtalPi），專注于利用最前沿的計算物理、分子動力學(xué)、AI與云計算等技術(shù)，提供藥物晶型預(yù)測服務(wù)。
二是將AI應(yīng)用于藥物研發(fā)過程，其本質(zhì)是對藥物研發(fā)基礎(chǔ)和AI開發(fā)科學(xué)家的培養(yǎng)。醫(yī)藥行業(yè)需要時間來建立新的培訓(xùn)體系，提供跨學(xué)科的專業(yè)人才，企業(yè)的預(yù)算支出應(yīng)該多從這個角度來考慮。
三是AI藥物研發(fā)“初級階段”很可能會持續(xù)一段時間，雖然對于藥物研發(fā)的不同階段已經(jīng)有對應(yīng)的AI驅(qū)動工具顯示價值，但最終要讓AI驅(qū)動對接整個藥物R&D（研究與開發(fā)）始終，至少需要5~10年的時間。但是那些較早開始采用AI的制藥公司，將隨著時間的推移獲得更大的收益。
最近，百度CEO李彥宏表示，2019年很可能“凜冬將至”，百度將對AI等技術(shù)加大投入和應(yīng)用探索，以降低企業(yè)成本，提升效率，并激發(fā)新的市場需求，更好地應(yīng)對經(jīng)濟(jì)形勢的變化。百度的表態(tài)是很好的風(fēng)向標(biāo)，將AI應(yīng)用程序和機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于藥物開發(fā)，一定會成為未來生物制藥行業(yè)的有效流程。雖然目前“AI+新藥研發(fā)”的合作還處于從無到有、由一到二的進(jìn)程中，但是我們相信，未來AI驅(qū)動下的新藥研發(fā)會成為補(bǔ)充人類創(chuàng)造力的重要工具。（藥渡 齊鵬）
來源：中國醫(yī)藥報
