發(fā)布日期：2019-01-18
研究者分析了海量的大腦樣本，以找出精神疾病與基因的關(guān)聯(lián)。圖片來(lái)源：Science Photo Library
人們很早就發(fā)現(xiàn)精神分裂癥、自閉癥具有高度遺傳性，但這些神經(jīng)精神疾病的病因十分復(fù)雜，涉及到的調(diào)控基因數(shù)量眾多，發(fā)病機(jī)制至今仍不明確。
近期，PsychENCODE項(xiàng)目的研究者在《科學(xué)》及其子刊中一連發(fā)布了數(shù)篇論文，基于上千份針對(duì)大腦組織的海量分析有了一些前所未有的發(fā)現(xiàn)，或能對(duì)探尋神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制起到推動(dòng)作用。
“精神疾病本身就是復(fù)雜的多基因疾病，但最核心的組織器官還是大腦，我們直接以人的腦部組織為對(duì)象，對(duì)基因表達(dá)調(diào)控等方面的差異進(jìn)行研究。”中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授陳超在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示。陳超作為PsychENCODE項(xiàng)目參與者之一，與中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授劉春宇共同在《科學(xué)》及子刊《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了3項(xiàng)研究成果。
發(fā)病機(jī)制疑團(tuán)
與單個(gè)基因變異引起的疾病不同，精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的前提很復(fù)雜，相關(guān)基因可達(dá)上百種。
基因?qū)用娴淖儺悤?huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的異常，從而進(jìn)一步體現(xiàn)為大腦中功能或結(jié)構(gòu)上的異常。這些不同的小前提相互聯(lián)系，發(fā)生作用，最后導(dǎo)致了外在行為層面的癥狀表現(xiàn)。
在過(guò)去的數(shù)十年里，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少與精神疾病相關(guān)的基因變體，在大腦發(fā)育過(guò)程中，它們?nèi)绾闻c環(huán)境因素相互作用，共同對(duì)精神疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響？這是需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。
不過(guò)，與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的基因眾多，單個(gè)基因的影響畢竟有限。更復(fù)雜的是，在非編碼區(qū)域中，即便DNA轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物不是蛋白質(zhì)，也會(huì)產(chǎn)生一些起到調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)。
陳超等人的研究便將基因、小分子RNA和非編碼RNA等聚集到一起，從網(wǎng)絡(luò)層面出發(fā)，抽絲剝繭，找出與疾病高度相關(guān)的部分，進(jìn)而確定那些在網(wǎng)絡(luò)中處于上游、起到核心作用的調(diào)控元件。
“這種情況就要求有比較大的樣本量，以發(fā)現(xiàn)這些相對(duì)來(lái)說(shuō)作用比較微小的基因表達(dá)差異。樣本量的多少影響著結(jié)果的顯著性和可靠性。”陳超表示。
撥開(kāi)云霧
陳超與同事參與的PsychENCODE項(xiàng)目由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2015年發(fā)起，項(xiàng)目提供大量的人腦組織樣本和基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，旨在通過(guò)基因組學(xué)手段研究神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制。
基于PsychENCODE項(xiàng)目的1695個(gè)人腦樣本的測(cè)序數(shù)據(jù)，陳超與合作者通過(guò)在全基因組范圍內(nèi)的差異表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)與常人大腦相比，精神分裂癥、雙向情感障礙以及自閉癥患者的大腦有超過(guò)25%的基因轉(zhuǎn)錄組存在差異表達(dá)或差異剪切的情況，從而為神經(jīng)精神疾病的臨床藥物治療提供了思路。該研究日前發(fā)表在《科學(xué)》上。
此外，陳超等人還發(fā)現(xiàn)針對(duì)精神分裂癥和雙向情感障礙兩種不同的精神疾病，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)等各個(gè)類型的細(xì)胞發(fā)揮著不同的作用。
他們整合了由394個(gè)人腦樣本組成的3套不同的人腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，在構(gòu)建的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因共表達(dá)模塊，這一模塊富集了攜帶罕見(jiàn)變異的精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)基因，其中的轉(zhuǎn)錄因子POU3F2是模塊的關(guān)鍵調(diào)控因子，對(duì)模塊內(nèi)的小分子RNA和其他信使RNA的表達(dá)起到調(diào)控作用。
非編碼RNA以往被認(rèn)為是基因組中的“暗物質(zhì)”“雞肋”，在先前研究中，研究者較少關(guān)注CNV（拷貝數(shù)變異）區(qū)域中非編碼的RNA功能。但陳超等人在《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表的另一項(xiàng)研究則反其道行之，重點(diǎn)關(guān)注10個(gè)CNV區(qū)域內(nèi)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，并發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)CNV區(qū)域（22q11.2）里有較多“話語(yǔ)權(quán)”的長(zhǎng)鏈非編碼RNA——DGCR5。
陳超告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，如果將各個(gè)基因?qū)疾★L(fēng)險(xiǎn)的影響比作蓄水池，其他元素起到的作用是“涓涓細(xì)流”，而DGCR5更像是一個(gè)“大號(hào)水龍頭”。
“DGCR5處于整個(gè)功能鏈條的上游，會(huì)對(duì)神經(jīng)的分化和發(fā)育產(chǎn)生影響，它的異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)分化的異常。這也部分解釋了為什么22q11.2這個(gè)CNV區(qū)域的缺失會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。”陳超說(shuō)。
下一步工作
“他們用到了數(shù)量較大的人腦樣本，這是很了不起的。”中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員許執(zhí)恒評(píng)價(jià)道。
“這一系列研究為我們了解精神分裂癥等精神疾病提供了很多信息，其中包括發(fā)病機(jī)制和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，也為后續(xù)研究提供了很多思路，包括選擇哪些基因、信號(hào)通路進(jìn)行動(dòng)物模式研究，對(duì)將來(lái)的臨床治療和診斷也會(huì)有潛在幫助。如果這些結(jié)果能在動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)了解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制更有意義。”許執(zhí)恒表示。
對(duì)于陳超及其他研究者來(lái)說(shuō)，未來(lái)還有更多研究需要進(jìn)行。以精神分裂癥為例，“并不是說(shuō)一個(gè)人20歲時(shí)發(fā)病，腦內(nèi)會(huì)突然產(chǎn)生變化。其實(shí)從受精卵開(kāi)始，一直到完全發(fā)育為成年大腦，發(fā)病機(jī)制在整個(gè)發(fā)育階段都有所體現(xiàn)。”陳超表示。
“接下來(lái)的研究可能還會(huì)關(guān)注不同的調(diào)控層面，比如不同層次的甲基化變化、蛋白質(zhì)水平的改變等，揭示遺傳信號(hào)在大腦發(fā)育的不同階段中發(fā)揮的調(diào)控作用。”陳超說(shuō)。
陳超表示，“能夠支撐精神疾病研究的最核心組織器官還是人腦，我們此次的論文也是直接對(duì)人腦組織展開(kāi)研究。”
目前中國(guó)國(guó)內(nèi)有人腦組織庫(kù)協(xié)作聯(lián)盟，“但能夠收集到的自閉癥和精神分裂癥等精神疾病的樣本較少，質(zhì)量和數(shù)量跟國(guó)外的資源相比還存在一些差距。”陳超表示。（見(jiàn)習(xí)記者 任芳言）
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
