發(fā)布日期：2019-01-18
研究者分析了海量的大腦樣本，以找出精神疾病與基因的關聯(lián)。圖片來源：Science Photo Library
人們很早就發(fā)現(xiàn)精神分裂癥、自閉癥具有高度遺傳性，但這些神經(jīng)精神疾病的病因十分復雜，涉及到的調控基因數(shù)量眾多，發(fā)病機制至今仍不明確。
近期，PsychENCODE項目的研究者在《科學》及其子刊中一連發(fā)布了數(shù)篇論文，基于上千份針對大腦組織的海量分析有了一些前所未有的發(fā)現(xiàn)，或能對探尋神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制起到推動作用。
“精神疾病本身就是復雜的多基因疾病，但最核心的組織器官還是大腦，我們直接以人的腦部組織為對象，對基因表達調控等方面的差異進行研究。”中南大學生命科學學院副教授陳超在接受《中國科學報》采訪時表示。陳超作為PsychENCODE項目參與者之一，與中南大學生命科學學院教授劉春宇共同在《科學》及子刊《科學—轉化醫(yī)學》上發(fā)表了3項研究成果。
發(fā)病機制疑團
與單個基因變異引起的疾病不同，精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的前提很復雜，相關基因可達上百種。
基因層面的變異會導致基因轉錄的異常，從而進一步體現(xiàn)為大腦中功能或結構上的異常。這些不同的小前提相互聯(lián)系，發(fā)生作用，最后導致了外在行為層面的癥狀表現(xiàn)。
在過去的數(shù)十年里，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少與精神疾病相關的基因變體，在大腦發(fā)育過程中，它們如何與環(huán)境因素相互作用，共同對精神疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響？這是需要進一步解決的問題。
不過，與發(fā)病機制相關的基因眾多，單個基因的影響畢竟有限。更復雜的是，在非編碼區(qū)域中，即便DNA轉錄的產(chǎn)物不是蛋白質，也會產(chǎn)生一些起到調節(jié)作用的化學物質。
陳超等人的研究便將基因、小分子RNA和非編碼RNA等聚集到一起，從網(wǎng)絡層面出發(fā)，抽絲剝繭，找出與疾病高度相關的部分，進而確定那些在網(wǎng)絡中處于上游、起到核心作用的調控元件。
“這種情況就要求有比較大的樣本量，以發(fā)現(xiàn)這些相對來說作用比較微小的基因表達差異。樣本量的多少影響著結果的顯著性和可靠性。”陳超表示。
撥開云霧
陳超與同事參與的PsychENCODE項目由美國國立衛(wèi)生研究院于2015年發(fā)起，項目提供大量的人腦組織樣本和基因組測序數(shù)據(jù)，旨在通過基因組學手段研究神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制。
基于PsychENCODE項目的1695個人腦樣本的測序數(shù)據(jù)，陳超與合作者通過在全基因組范圍內的差異表達分析，發(fā)現(xiàn)與常人大腦相比，精神分裂癥、雙向情感障礙以及自閉癥患者的大腦有超過25%的基因轉錄組存在差異表達或差異剪切的情況，從而為神經(jīng)精神疾病的臨床藥物治療提供了思路。該研究日前發(fā)表在《科學》上。
此外，陳超等人還發(fā)現(xiàn)針對精神分裂癥和雙向情感障礙兩種不同的精神疾病，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質等各個類型的細胞發(fā)揮著不同的作用。
他們整合了由394個人腦樣本組成的3套不同的人腦轉錄組數(shù)據(jù)，在構建的共表達網(wǎng)絡中，發(fā)現(xiàn)了一個與精神分裂癥相關的基因共表達模塊，這一模塊富集了攜帶罕見變異的精神分裂癥患病風險基因，其中的轉錄因子POU3F2是模塊的關鍵調控因子，對模塊內的小分子RNA和其他信使RNA的表達起到調控作用。
非編碼RNA以往被認為是基因組中的“暗物質”“雞肋”，在先前研究中，研究者較少關注CNV（拷貝數(shù)變異）區(qū)域中非編碼的RNA功能。但陳超等人在《科學—轉化醫(yī)學》發(fā)表的另一項研究則反其道行之，重點關注10個CNV區(qū)域內的長鏈非編碼RNA，并發(fā)現(xiàn)其中一個CNV區(qū)域（22q11.2）里有較多“話語權”的長鏈非編碼RNA——DGCR5。
陳超告訴《中國科學報》，如果將各個基因對患病風險的影響比作蓄水池，其他元素起到的作用是“涓涓細流”，而DGCR5更像是一個“大號水龍頭”。
“DGCR5處于整個功能鏈條的上游，會對神經(jīng)的分化和發(fā)育產(chǎn)生影響，它的異常會導致神經(jīng)分化的異常。這也部分解釋了為什么22q11.2這個CNV區(qū)域的缺失會導致精神分裂癥的發(fā)病風險增加。”陳超說。
下一步工作
“他們用到了數(shù)量較大的人腦樣本，這是很了不起的。”中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所研究員許執(zhí)恒評價道。
“這一系列研究為我們了解精神分裂癥等精神疾病提供了很多信息，其中包括發(fā)病機制和相關網(wǎng)絡，也為后續(xù)研究提供了很多思路，包括選擇哪些基因、信號通路進行動物模式研究，對將來的臨床治療和診斷也會有潛在幫助。如果這些結果能在動物模型中進行驗證，對了解精神分裂癥的發(fā)病機制更有意義。”許執(zhí)恒表示。
對于陳超及其他研究者來說，未來還有更多研究需要進行。以精神分裂癥為例，“并不是說一個人20歲時發(fā)病，腦內會突然產(chǎn)生變化。其實從受精卵開始，一直到完全發(fā)育為成年大腦，發(fā)病機制在整個發(fā)育階段都有所體現(xiàn)。”陳超表示。
“接下來的研究可能還會關注不同的調控層面，比如不同層次的甲基化變化、蛋白質水平的改變等，揭示遺傳信號在大腦發(fā)育的不同階段中發(fā)揮的調控作用。”陳超說。
陳超表示，“能夠支撐精神疾病研究的最核心組織器官還是人腦，我們此次的論文也是直接對人腦組織展開研究。”
目前中國國內有人腦組織庫協(xié)作聯(lián)盟，“但能夠收集到的自閉癥和精神分裂癥等精神疾病的樣本較少，質量和數(shù)量跟國外的資源相比還存在一些差距。”陳超表示。（見習記者 任芳言）
來源：中國科學報
