發(fā)布日期：2019-01-04
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的惡性腦瘤，約一半患者在診斷后生存期不超過14個(gè)月。而與女性相比，更多的男性患有并死于這種癌癥。
盡管幾十年來，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這種男女差異，但這其中的原因他們一直不清楚。近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了男女膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的不同分子特征，其中細(xì)胞周期是影響男性患者存活期的關(guān)鍵,而整合素及其信號(hào)傳導(dǎo)則對(duì)女性患者存活期起關(guān)鍵決定作用。這一重要發(fā)現(xiàn)有助于解釋患者在治療反應(yīng)和存活期上的差異。
DOI： 10.1126/scitranslmed.aao5253
01女性治療效果更好
在這項(xiàng)研究之前，研究人員先是發(fā)現(xiàn)了女性對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療比男性更有效。為了幫助理解治療反應(yīng)中的性別差異，他們通過MRI掃描對(duì)腫瘤生長速度進(jìn)行了測(cè)量， “這可以讓你有機(jī)會(huì)更深入地思考你給病人的藥物是否真的有幫助。”華盛頓大學(xué)兒科學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授、通訊作者Joshua Rubin 說。
然后，他們每?jī)蓚€(gè)月計(jì)算63名（40名男性和23名女性）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者治療期間的腫瘤生長速度，這些患者在手術(shù)后接受了標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)放射治療。期間研究小組觀察到男女性之間最初的腫瘤生長速度相似，但在用常見化療藥替莫唑胺治療后，只有女性腫瘤生長表現(xiàn)出穩(wěn)定和顯著下降。
為了進(jìn)一步了解為什么會(huì)產(chǎn)生這種差異，作者們接下來研究了患者腫瘤的潛在遺傳機(jī)制。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(組織切片)
02發(fā)現(xiàn)遺傳機(jī)制
基于2005年啟動(dòng)的一個(gè)癌癥基因組圖譜( TCGA )項(xiàng)目，研究人員運(yùn)用統(tǒng)計(jì)算法將男性或女性特有的基因表達(dá)模式與男女患者共有的模式區(qū)分開來，并將重點(diǎn)放在性別特異性基因表達(dá)上，以確定與男性和女性生存差異相對(duì)應(yīng)的分子亞型。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤中存在巨大的遺傳性別差異，且這些差異與生存率相關(guān)。
具體來說，研究人員揭示了，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤可分為10個(gè)不同的亞型——男性和女性各占5個(gè)。這些集群的區(qū)分以基因活性和男女生存期為特征，且顯示出男性生存期均短于女性的特征。隨后研究人員在三個(gè)其他數(shù)據(jù)集中驗(yàn)證了這些分型，結(jié)果仍表明，即使腫瘤中相似水平激活的基因也可能因性別差異而導(dǎo)致患者存活期不同。
“此外，我們還發(fā)現(xiàn)了與最長存活時(shí)間相關(guān)的遺傳途徑，男性和女性的遺傳途徑非常不同。” Rubin說，“例如，在男性中，生存與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂有關(guān)，這表明阻止細(xì)胞周期進(jìn)程的藥物對(duì)男性可能更有效；對(duì)女性來說，生存與調(diào)節(jié)侵襲性（invasiveness）有關(guān)，這表明針對(duì)整合素及其信號(hào)傳導(dǎo)的藥物對(duì)女性可能更有效。這告訴我們，在治療時(shí)最好將男性和女性分開，并檢查他們的性別特異性遺傳特征。我們通過一系列體外藥物篩選來檢驗(yàn)這個(gè)假設(shè)，在這些篩選中，我們讓參與者服用了四種相對(duì)常見的化學(xué)藥物，并觀察了這些基因的表達(dá)與這些藥物反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，在男性和女性中，都存在明顯的相關(guān)性。”
圖片來源：Pixabay
03與荷爾蒙無關(guān)
一般來說，由性別差異導(dǎo)致的疾病差異通常與荷爾蒙有關(guān)。例如，女性雌激素對(duì)女性乳腺癌的發(fā)病率顯著高于男性。然而，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，性激素并沒有直接導(dǎo)致女性和男性的差異。“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的性別特異性遺傳活動(dòng)不依賴于循環(huán)性激素的急性作用，因?yàn)樵摬≡谏母鱾€(gè)階段都存在明顯差異。” Rubin解釋到。
從更廣泛的意義上來說，Rubin期望，這項(xiàng)研究可以鼓勵(lì)人們更多地思考疾病是如何特異性地影響男性和女性的。“也許我們?cè)谥委熌行院团约膊r(shí)不應(yīng)該使用相同的標(biāo)準(zhǔn)，下一步，我們應(yīng)該明確制定和評(píng)估針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的性別特異性治療方案，希望這項(xiàng)研究能啟發(fā)更具體的治療方法。”
參考資料：1）Sex differences identified in deadly brain tumors
2）Sex differences in GBM revealed by analysis of patient imaging, transcriptome, and survival data
來源：生物探索
