發(fā)布日期：2019-01-04
生物體中蛋白質(zhì)和線粒體的質(zhì)量控制對細(xì)胞基本活力的維持至關(guān)重要。細(xì)胞中的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)主要通過分子伴侶蛋白系統(tǒng)與兩個蛋白水解系統(tǒng)，即泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體系統(tǒng)的協(xié)調(diào)運作來維持。作為細(xì)胞的能量和代謝中心，線粒體具有相對獨立的質(zhì)量控制系統(tǒng)，包括分子水平的氧自由基清除系統(tǒng)、分子伴侶蛋白系統(tǒng)和蛋白酶系統(tǒng)以及細(xì)胞器水平的融合/分裂機制和線粒體自噬機制等。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡和線粒體的功能障礙是衰老和衰老相關(guān)疾病發(fā)生的重要因素，二者的發(fā)生可能互為因果，但它們之間相互聯(lián)系的具體機制尚不清楚。
中國科學(xué)院動物研究所陳佺課題組的科研人員發(fā)現(xiàn)，定位于線粒體外膜的線粒體自噬受體蛋白FUNDC1能夠與定位于胞漿的分子伴侶蛋白HSC70相互作用。胞漿中損傷或錯誤折疊的蛋白可通過該相互作用被募集到線粒體上，之后通過TOM-TIM復(fù)合體進(jìn)入線粒體基質(zhì)并被定位于基質(zhì)的線粒體蛋白酶LONP1降解。當(dāng)細(xì)胞中蛋白酶體的活性受到抑制時，F(xiàn)UNDC1與HSC70的相互作用增強，進(jìn)入線粒體的非折疊蛋白也相應(yīng)增加。如果這些蛋白在線粒體基質(zhì)中不能被及時清除，則會參與形成一種特異的多層膜結(jié)構(gòu)。在線粒體分裂相關(guān)蛋白FIS1的參與下，這些多層膜結(jié)構(gòu)會與線粒體網(wǎng)絡(luò)分離并形成線粒體相關(guān)蛋白聚集體（Mitochondrion Associated Protein Aggregates, MAPAs）。MAPA不同于以往報道的Aggresome，其中含有來源于線粒體的蛋白，包括線粒體膜蛋白FUNDC1。FUNDC1可通過與LC3的相互作用介導(dǎo)MAPA的自噬性降解。由FUNDC1和HSC70介導(dǎo)的這條新途徑可以通過啟用線粒體自身的蛋白酶系統(tǒng)或線粒體自噬機制來幫助細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，但是非折疊蛋白在線粒體上的過度積累會損害線粒體的完整性、激活A(yù)MPK并導(dǎo)致細(xì)胞衰老的發(fā)生。所以這種由線粒體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的補償性降解方式是以犧牲線粒體自身的正常功能以及細(xì)胞的健康和活力為代價的。這些研究結(jié)果在蛋白穩(wěn)定失衡、線粒體功能障礙和細(xì)胞衰老之間建立了新的聯(lián)系，為衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生原因提供了新的解釋，為這些疾病的治療和預(yù)防提供了新的理論指導(dǎo)。
該研究成果日前發(fā)表在EMBO Journal 雜志上。博士后李艷君是論文的第一作者，研究員陳佺和副研究員劉壘是論文的通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項資金、科學(xué)技術(shù)部國家重點研發(fā)項目、中科院前沿科學(xué)重點項目、中國博士后科學(xué)基金等資助。
動物所發(fā)現(xiàn)線粒體調(diào)控細(xì)胞中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的新機制
來源：動物研究所
