作者：趙熙熙發(fā)布日期：2018-12-28
美國科學(xué)家在12月12日出版的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇報(bào)告中稱，他們通過使用壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC，一種潛在的致命疾病，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)嬰兒出現(xiàn)腸道壞死）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了這種疾病在分子層面的致病原因，且與腦損傷相關(guān)。依靠這一發(fā)現(xiàn)，研究人員將可以與研究腦部炎癥的科學(xué)家共同努力，找出能夠逆轉(zhuǎn)小鼠腦損傷的潛在藥物。
David Hackam是約翰斯·霍普金斯大學(xué)的兒童外科主任及外科、兒科和分子生物學(xué)教授。他說：“此前對(duì)于導(dǎo)致NEC的原因還沒有明確的認(rèn)識(shí)，針對(duì)嚴(yán)重病例的唯一解決方法就是通過手術(shù)切除嬰兒壞死的腸道。但幸存的NEC患者仍存在包括嚴(yán)重認(rèn)知障礙在內(nèi)的后遺癥。這個(gè)問題直到最近才取得突破。”
雖然新生兒NEC的確切原因尚不清楚，但科學(xué)家已經(jīng)知道這種疾病會(huì)出現(xiàn)在喂食配方奶粉、遭受細(xì)菌感染等壓力因素的早產(chǎn)兒身上。因此，研究小組開發(fā)了一種NEC小鼠模型，將新生小鼠與母鼠分開并喂食配方奶粉，每天兩次將它們置于低氧室中作為壓力源，持續(xù)4天。同時(shí)，為了確保這些小鼠攜帶與患兒相同的病菌，研究人員會(huì)向其喂食患有嚴(yán)重NEC嬰兒的糞便。根據(jù)Hackam的說法，這些小鼠不僅會(huì)出現(xiàn)NEC，它們的大腦也會(huì)出現(xiàn)與人類相同的損傷，在老年時(shí)也會(huì)出現(xiàn)腦功能受損。目前，他們正在了解導(dǎo)致這些小鼠患上NEC相關(guān)腦損傷的原因。
在這項(xiàng)研究中，他們首先研究了這些NEC小鼠大腦中的免疫細(xì)胞（即所謂的小膠質(zhì)細(xì)胞）是否被激活，如果被激活意味著存在某種炎癥。結(jié)果是小膠質(zhì)細(xì)胞的確被激活了。其他的研究還顯示出，一種叫做TLR4的蛋白質(zhì)與腸道內(nèi)的細(xì)菌相結(jié)合，也可以激活大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞。于是研究人員通過基因工程改造了小鼠，讓小膠質(zhì)細(xì)胞不含TLR4，然后再讓這些小鼠患上NEC。結(jié)果顯示，這些小鼠沒有發(fā)生與NEC相關(guān)的腦損傷，這表明TLR4是這種損傷的原因。
接下來，該研究團(tuán)隊(duì)希望了解這種腸道疾病中的什么物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致腦損傷。他們之前的研究表明，腸道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示，胚胎發(fā)育期間的腸道會(huì)出現(xiàn)很高水平的TLR4，但嬰兒足月誕生后就會(huì)下降。相反，早產(chǎn)兒腸道中的TLR4會(huì)保持高水平狀態(tài)。
NEC患兒腸道中的TLR4導(dǎo)致細(xì)胞釋放出另外一種蛋白質(zhì)HMGB1。該團(tuán)隊(duì)通過基因工程讓小鼠體內(nèi)缺乏HMGB1，然后讓其患上NEC。這些小鼠大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的含量比患有NEC且未進(jìn)行基因工程改造的小鼠少，這意味著發(fā)炎腸道中的TLR4所產(chǎn)生的HMGB1，的確是NEC相關(guān)腦損傷的原因。
Hackam說：“我們學(xué)校的一個(gè)最大優(yōu)勢(shì)在于擁有不同領(lǐng)域的優(yōu)秀學(xué)者。我于2014年來到這里，Sujatha Kannan是我最初結(jié)識(shí)的同事之一。他那時(shí)正在研究兔子的腦損傷。他們最近的成果顯示可以為兔腦進(jìn)行一種防止腦癱的抗癌治療。”所以二人決定合作，看看這種方法是否適用于患有NEC的老鼠。
研究人員給患有NEC的小鼠喂食含抗氧化劑的納米顆粒藥物，并用熒光分子標(biāo)記以檢查小鼠大腦，查看發(fā)光分子積聚的位置。最終他們果然發(fā)現(xiàn)大腦中發(fā)光的區(qū)域，正是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的位置。此外，這些小鼠大腦中含有較少的活化小膠質(zhì)細(xì)胞，表明納米粒子藥物可以保護(hù)大腦免受NEC相關(guān)的腦損傷。
Hackam說：“我們真的要改變思維方式了，不要再將NEC當(dāng)做一種腸道疾病，而應(yīng)將其視為一種腸道—大腦疾病。”Hackam還說：“雖然這種疾病會(huì)立刻體現(xiàn)在腸道中，但新生兒科醫(yī)生也應(yīng)該關(guān)注腦保護(hù)治療方法，包括更快進(jìn)行手術(shù)、腸道休息和使用抗生素。
Hackam表示：“這是一種毀滅性的疾病，但現(xiàn)在我們更清楚地從分子層面了解了它的基礎(chǔ)。我們迫切希望看到它是否適用于其他模型和患者，這樣才有可能最終更好地幫助這些嬰兒和他們的父母。”
來源：中國科學(xué)報(bào)
