作者：徐興順 等發(fā)布日期：2018-12-13
長(zhǎng)久以來(lái)，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也是當(dāng)下中國(guó)正在推出的腦計(jì)劃的重要研究?jī)?nèi)容。盡管目前越來(lái)越多的證據(jù)提示，抑郁癥是抑郁相關(guān)遺傳基因與外界環(huán)境應(yīng)激相互作用引發(fā)的，但外界環(huán)境應(yīng)激如何誘發(fā)抑郁發(fā)作尚不清楚。
2018年12月11日，國(guó)際權(quán)威雜志Cell Reports上發(fā)表的題為“Ten-eleven translocation proteins modulate the response to environmental stress in mice”的文章，揭示了外界環(huán)境刺激引起抑郁發(fā)生的表觀遺傳學(xué)新機(jī)制。該研究由蘇州大學(xué)徐興順教授課題組和美國(guó)Emory大學(xué)金鵬教授課題組的研究人員合作完成。
外界環(huán)境改變引起的DNA修飾有很多種，包括甲基化，羥甲基化，乙酰化等，其中研究最多是DNA甲基化修飾。DNA羥甲基化修飾（5-hydroxymethylation， 5hmC）是新發(fā)現(xiàn)的一種去甲基化機(jī)制，能夠逆轉(zhuǎn)DNA甲基化修飾引起的基因表達(dá)抑制。DNA 5hmC修飾是由Tet（ten-eleven translocation proteins）的蛋白家族所介導(dǎo)，目前發(fā)現(xiàn)有Tet1，Tet2及Tet3三個(gè)家族成員。
該合作研究發(fā)現(xiàn)：外界環(huán)境刺激造成小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為以及前額葉皮層出現(xiàn)DNA 5hmC修飾的顯著下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Tet1基因敲除小鼠對(duì)外界刺激存在抵抗，不容易產(chǎn)生抑郁樣行為，而Tet2基因敲除小鼠，即使不予外界刺激也表現(xiàn)出明顯抑郁樣癥狀。Tet1和Tet2催化的同一個(gè)DNA5hmC修飾反應(yīng)，但Tet1/2基因敲除小鼠卻表現(xiàn)出相反的行為表現(xiàn)；提示不同Tet酶介導(dǎo)的DNA 5hmC修飾參與小鼠抑郁樣行為但存在不同的機(jī)制。
在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)抑郁樣小鼠前額葉皮層的組織進(jìn)行全基因5hmC修飾測(cè)序；測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多抑郁表型相關(guān)的差異化5hmC修飾位點(diǎn)。有趣的是，這些差異化5hmC修飾位點(diǎn)存在低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-induced factor，HIF）的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。隨后的免疫沉淀和CHIP-Seq證實(shí)了，在環(huán)境應(yīng)激時(shí)Tet1酶能夠增加對(duì)HIF1α的結(jié)合親和力，進(jìn)而HIF1α通過(guò)與HIF結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，引導(dǎo)Tet1酶調(diào)控抑郁相關(guān)基因的5hmC修飾動(dòng)態(tài)變化，從而調(diào)控抑郁相關(guān)基因的表達(dá)和抑郁樣行為表型。
該研究提供新的證據(jù)表明，外界環(huán)境應(yīng)激能夠通過(guò)DNA的表觀修飾改變基因和蛋白的表達(dá)，最終影響了抑郁行為的發(fā)生。由于環(huán)境應(yīng)激造成的表觀修飾，特別是DNA 5hmC修飾是可逆的，因此該研究發(fā)現(xiàn)為通過(guò)作用于Tet酶這一治療靶點(diǎn)，來(lái)改善抑郁癥狀和抑郁癥患者的自殺行為等。
據(jù)悉，該課題組已經(jīng)在尋找作用于TET1的藥物治療動(dòng)物的抑郁樣行為，為下一步將研究成果向臨床轉(zhuǎn)化奠定良好基礎(chǔ)。
另外本研究的測(cè)序結(jié)果也表明，某些基因的5hmC修飾動(dòng)態(tài)變化，可能成為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物，為抑郁癥的快速和早期診斷提供重要臨床價(jià)值。
徐興順教授課題組和金鵬教授課題組分別獲得了中國(guó)科技部重大研發(fā)計(jì)劃及美國(guó)NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助，是中美兩國(guó)政府間國(guó)際科技創(chuàng)新合作的一部分。該國(guó)際合作項(xiàng)目進(jìn)展順利并取得突破成果成為中美政府間科技合作的典范。
來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)
