作者：徐興順 等發(fā)布日期：2018-12-13
長久以來，抑郁癥的發(fā)病機制是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也是當(dāng)下中國正在推出的腦計劃的重要研究內(nèi)容。盡管目前越來越多的證據(jù)提示，抑郁癥是抑郁相關(guān)遺傳基因與外界環(huán)境應(yīng)激相互作用引發(fā)的，但外界環(huán)境應(yīng)激如何誘發(fā)抑郁發(fā)作尚不清楚。
2018年12月11日，國際權(quán)威雜志Cell Reports上發(fā)表的題為“Ten-eleven translocation proteins modulate the response to environmental stress in mice”的文章，揭示了外界環(huán)境刺激引起抑郁發(fā)生的表觀遺傳學(xué)新機制。該研究由蘇州大學(xué)徐興順教授課題組和美國Emory大學(xué)金鵬教授課題組的研究人員合作完成。
外界環(huán)境改變引起的DNA修飾有很多種，包括甲基化，羥甲基化，乙酰化等，其中研究最多是DNA甲基化修飾。DNA羥甲基化修飾（5-hydroxymethylation， 5hmC）是新發(fā)現(xiàn)的一種去甲基化機制，能夠逆轉(zhuǎn)DNA甲基化修飾引起的基因表達抑制。DNA 5hmC修飾是由Tet（ten-eleven translocation proteins）的蛋白家族所介導(dǎo)，目前發(fā)現(xiàn)有Tet1，Tet2及Tet3三個家族成員。
該合作研究發(fā)現(xiàn)：外界環(huán)境刺激造成小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為以及前額葉皮層出現(xiàn)DNA 5hmC修飾的顯著下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Tet1基因敲除小鼠對外界刺激存在抵抗，不容易產(chǎn)生抑郁樣行為，而Tet2基因敲除小鼠，即使不予外界刺激也表現(xiàn)出明顯抑郁樣癥狀。Tet1和Tet2催化的同一個DNA5hmC修飾反應(yīng)，但Tet1/2基因敲除小鼠卻表現(xiàn)出相反的行為表現(xiàn)；提示不同Tet酶介導(dǎo)的DNA 5hmC修飾參與小鼠抑郁樣行為但存在不同的機制。
在這項研究中，研究人員對抑郁樣小鼠前額葉皮層的組織進行全基因5hmC修飾測序；測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多抑郁表型相關(guān)的差異化5hmC修飾位點。有趣的是，這些差異化5hmC修飾位點存在低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-induced factor，HIF）的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。隨后的免疫沉淀和CHIP-Seq證實了，在環(huán)境應(yīng)激時Tet1酶能夠增加對HIF1α的結(jié)合親和力，進而HIF1α通過與HIF結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，引導(dǎo)Tet1酶調(diào)控抑郁相關(guān)基因的5hmC修飾動態(tài)變化，從而調(diào)控抑郁相關(guān)基因的表達和抑郁樣行為表型。
該研究提供新的證據(jù)表明，外界環(huán)境應(yīng)激能夠通過DNA的表觀修飾改變基因和蛋白的表達，最終影響了抑郁行為的發(fā)生。由于環(huán)境應(yīng)激造成的表觀修飾，特別是DNA 5hmC修飾是可逆的，因此該研究發(fā)現(xiàn)為通過作用于Tet酶這一治療靶點，來改善抑郁癥狀和抑郁癥患者的自殺行為等。
據(jù)悉，該課題組已經(jīng)在尋找作用于TET1的藥物治療動物的抑郁樣行為，為下一步將研究成果向臨床轉(zhuǎn)化奠定良好基礎(chǔ)。
另外本研究的測序結(jié)果也表明，某些基因的5hmC修飾動態(tài)變化，可能成為抑郁癥的生物學(xué)標記物，為抑郁癥的快速和早期診斷提供重要臨床價值。
徐興順教授課題組和金鵬教授課題組分別獲得了中國科技部重大研發(fā)計劃及美國NIH項目經(jīng)費資助，是中美兩國政府間國際科技創(chuàng)新合作的一部分。該國際合作項目進展順利并取得突破成果成為中美政府間科技合作的典范。
來源：科學(xué)網(wǎng)
