發(fā)布日期：2018-12-13
11月28日，麻省理工學(xué)院科研人員在Nature雜志上發(fā)表了題為“CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation”的文章，報(bào)道了CDK12的功能及其在腫瘤檢測(cè)和治療中的應(yīng)用前景。
減弱同源重組(homologous recombination, HR)介導(dǎo)的DNA修復(fù)的突變可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生并使細(xì)胞對(duì)導(dǎo)致復(fù)制叉垮塌（replication fork collapse）的化療藥物敏感，這種表型被稱為“BRCAness”。BRCAness腫瘤源于22個(gè)基因的功能缺失突變。這些基因中，只有CDK12直接作用于HR修復(fù)途徑。CDK12磷酸化RNA聚合酶II C末端結(jié)構(gòu)域七肽重復(fù)序列的絲氨酸2，該修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄延伸、剪接、切割和聚腺苷酸化。全基因組表達(dá)研究表明，CDK12的缺失相對(duì)特異性地抑制了若干HR基因的表達(dá)，從而抑制了HR修復(fù)。這個(gè)現(xiàn)象提示CDK12的突變狀態(tài)可以預(yù)測(cè)BRCAness靶向治療的敏感性，如PARP1抑制劑的敏感性預(yù)測(cè)。CDK12抑制劑可促使具有HR功能的腫瘤對(duì)這些治療敏感。盡管科研人員臨床研究的興趣日益增長(zhǎng)，但是CDK12調(diào)節(jié)HR基因的機(jī)制仍不清楚。在本研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)CDK12可以全面地抑制小鼠胚胎干細(xì)胞中內(nèi)含子多腺苷酸化，使其能夠產(chǎn)生全長(zhǎng)基因產(chǎn)物。許多HR基因比其他表達(dá)基因含有更多的內(nèi)含子多腺苷酸化位點(diǎn)，并且這些位點(diǎn)對(duì)CDK12的缺失尤其敏感。這些位點(diǎn)的累積效應(yīng)與HR基因表達(dá)對(duì)CDK12缺失的敏感性增強(qiáng)有關(guān)，并且這種機(jī)制在含有CDK12功能缺失突變的人腫瘤中是保守的。該研究闡明了CDK12的功能，有望應(yīng)用于化療靶點(diǎn)和腫瘤生物標(biāo)志物的開發(fā)。（摘譯自Nature, Published: 28 November 2018）
來源：科技部
