發(fā)布日期：2018-11-29
隨著輔助生殖技術(shù)臨床開展規(guī)模的日益擴(kuò)大，細(xì)胞及分子遺傳學(xué)診斷技術(shù)的快速發(fā)展，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遺傳學(xué)篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技術(shù)迎來快速增長和發(fā)展。
目前已有5家企業(yè)的PGS產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新審查通道，其臨床預(yù)期用途及方法原理相似，均為高通量測序法原理的PGS產(chǎn)品。
一、受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)
該產(chǎn)品預(yù)期用途定位為“用于定性檢測試管嬰兒過程中體外培養(yǎng)胚胎的囊胚期滋養(yǎng)層細(xì)胞（或其他聲稱的發(fā)育時期）的DNA,分析胚胎染色體是否存在非整倍體異常，輔助臨床醫(yī)生選擇染色體正常的胚胎進(jìn)行植入。”適用人群為女性年齡35歲及以上進(jìn)行試管嬰兒的患者；三次以上的試管嬰兒植入失敗者；三次以上自然流產(chǎn)患者；生育過染色體異常患兒的夫婦。
臨床試驗中，受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與產(chǎn)品說明書中適用人群一致。
二、臨床試驗方法
1.樣本類型：臨床試驗中，樣本類型應(yīng)為活檢樣本。如申報產(chǎn)品可適用于胚胎不同發(fā)育時期樣本的檢測，應(yīng)針對不同發(fā)育時期的樣本分別進(jìn)行臨床試驗。
2.樣本量：臨床試驗應(yīng)以前瞻性研究為主，對于前瞻性研究中不能滿足要求的，可采用回顧性研究補(bǔ)足樣本量，具體要求如下：
前瞻性研究：按照上述受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)，選擇至少1000對夫妻，每對夫妻須取兩個以上胚胎。對于申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陰性，且需經(jīng)過確認(rèn)方法檢測的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例；對于申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陽性，且需經(jīng)過確認(rèn)方法檢測的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例。檢測結(jié)果為陽性的樣本中，針對每對染色體非整倍體的異常應(yīng)至少有1例檢出。
回顧性研究：當(dāng)前瞻性研究每對染色體非整倍體的異常例數(shù)不足20例時，可用回顧性樣本補(bǔ)足。
如產(chǎn)品聲稱可檢出嵌合樣本，則臨床試驗中前瞻性研究中應(yīng)有嵌合樣本檢出，且前瞻性研究與回顧性研究合并統(tǒng)計，嵌合樣本例數(shù)應(yīng)不低于20例。
申請人應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品情況，在滿足上述要求的條件下確定臨床試驗需要的具體樣本量。
3.臨床試驗機(jī)構(gòu)：應(yīng)具備植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)機(jī)構(gòu)資質(zhì)。
三、臨床試驗的確認(rèn)方法
陰性結(jié)果的確認(rèn)方法是指染色體核型分析方法。如申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陰性的胚胎植入母體后流產(chǎn)，可對流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析。如客觀上無法獲取流產(chǎn)組織或無法對流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析，則按照脫落樣本處理，不應(yīng)計入結(jié)果統(tǒng)計。
陽性結(jié)果的確認(rèn)方法是指針對活檢樣本的熒光原位雜交（FISH）方法，應(yīng)對全部染色體進(jìn)行確認(rèn)。臨床試驗方案中，應(yīng)明確FISH檢測所需探針、檢測步驟、檢測結(jié)果的判讀及檢測相應(yīng)質(zhì)控方法等內(nèi)容（可以附件形式提交）。
申請人應(yīng)當(dāng)商各臨床試驗機(jī)構(gòu)制定統(tǒng)一的臨床試驗方案，包括臨床試驗操作流程、植入標(biāo)準(zhǔn)、確認(rèn)方法等。其他未盡事宜（包括試驗過程中可能出現(xiàn)的新情況的處理等），應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》《體外診斷試劑臨床技術(shù)指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑注冊申報資料要求》等相關(guān)法規(guī)要求。
四、審評進(jìn)展
近18個月以來，由于該項目臨床實施入組要求高，難度偏大，實施步驟要求嚴(yán)格，申請人目前的臨床試驗仍未按照完全入組完成，未進(jìn)入受理。器審中心將結(jié)合企業(yè)實際情況，進(jìn)一步通過專家會審，討論能否在滿足基本合格的安全有效前提下，要求企業(yè)產(chǎn)品上市后進(jìn)一步完成上述相關(guān)工作。
近期，經(jīng)專家討論，結(jié)合國際發(fā)展動態(tài)和國內(nèi)臨床應(yīng)用的實際情況，達(dá)成“胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識（2018版）”。對照該共識，器審中心對PGS適用范圍的審評要求，在入組年齡上等范圍有稍許差異，考慮到申請人已經(jīng)開展了臨床試驗，因此，在審評溝通交流時，會提醒申請人注意，并將于后續(xù)審評過程中進(jìn)行評估。
注：2017年不孕不育與生育保健國際術(shù)語匯編中，統(tǒng)一使用PGT（胚胎植入前遺傳學(xué)檢測Preimplantation genetic testing）的概念代替PGS/PGD。PGT下又細(xì)分為PGT-A（非整倍性檢測PGT for aneuploidies）、PGT-M（單基因病檢測PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結(jié)構(gòu)變異檢測PGT for chromosomal structural rearrangements）。為了方便閱讀，文章沿用了PGS的提法。已批準(zhǔn)進(jìn)入創(chuàng)新的產(chǎn)品均屬于這里的PGT-A類。（器審中心審評六部 陳亭亭）
來源：中國醫(yī)藥報
