發(fā)布日期：2018-11-09
隨著輔助生殖技術(shù)臨床開展規(guī)模的日益擴大，以及細(xì)胞及分子遺傳學(xué)診斷技術(shù)的快速發(fā)展，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遺傳學(xué)篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技術(shù)迎來了快速的增長和發(fā)展。
在產(chǎn)品方面，用于輔助生殖篩查的產(chǎn)品首次進(jìn)行注冊申報，目前已有5家企業(yè)的PGS產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新審查通道，幾家臨床預(yù)期用途及方法原理相似，均為高通量測序法（NGS）原理的PGS產(chǎn)品。我部在2017年初針對該類產(chǎn)品 ，經(jīng)專家會討論制定了臨床試驗相關(guān)問題的審評要求供申請人參考。
一、受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)
該產(chǎn)品預(yù)期用途定位為“用于定性檢測試管嬰兒（in vitro fertilization，IVF）過程中體外培養(yǎng)胚胎的囊胚期滋養(yǎng)層細(xì)胞（或其他聲稱的發(fā)育時期）的脫氧核糖核酸（DNA）,分析胚胎染色體是否存在非整倍體異常，輔助臨床醫(yī)生選擇染色體正常的胚胎進(jìn)行植入。”適用人群為：
1. 女性年齡35歲及以上進(jìn)行試管嬰兒的患者；
2. 三次以上的試管嬰兒植入失敗者；
3. 三次以上自然流產(chǎn)患者；
4. 生育過染色體異?；純旱姆驄D。
臨床試驗中受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與產(chǎn)品說明書中適用人群一致。
二、臨床試驗方法
1. 樣本類型：
臨床試驗中樣本類型應(yīng)為活檢樣本。如申報產(chǎn)品可適用于胚胎不同發(fā)育時期樣本的檢測，應(yīng)針對不同發(fā)育時期的樣本分別進(jìn)行臨床試驗。
2. 樣本量：
臨床試驗應(yīng)以前瞻性研究為主，對于前瞻性研究中不能滿足要求的可采用回顧性研究補足樣本量，具體要求如下:
前瞻性研究：按照上述受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)，選擇至少1000對夫妻，每對夫妻須取兩個以上胚胎。對于申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陰性，且需要經(jīng)過確認(rèn)方法檢測的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例；對于申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陽性，且需要經(jīng)過確認(rèn)方法檢測的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例。檢測結(jié)果為陽性的樣本中，針對每對染色體非整倍體的異常應(yīng)至少有一例檢出。
回顧性研究：當(dāng)前瞻性研究每對染色體非整倍體的異常例數(shù)不足20例時，可用回顧性樣本補足。
如產(chǎn)品聲稱可檢出嵌合樣本，則臨床試驗中前瞻性研究中應(yīng)有嵌合樣本檢出，且前瞻性研究與回顧性研究合并統(tǒng)計，嵌合樣本例數(shù)應(yīng)不低于20例。
申請人應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品情況，在滿足上述要求的條件下確定臨床試驗需要的具體樣本量。
3.臨床試驗機構(gòu)：
應(yīng)具備植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)機構(gòu)資質(zhì)。
三、臨床試驗的確認(rèn)方法
陰性結(jié)果的確認(rèn)方法是指染色體核型分析方法。如申報產(chǎn)品檢測結(jié)果為陰性的胚胎植入母體后流產(chǎn)，可對流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析。如客觀上無法獲取流產(chǎn)組織或無法對流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析，則按照脫落樣本處理，不應(yīng)計入結(jié)果統(tǒng)計。
陽性結(jié)果的確認(rèn)方法是指針對活檢樣本的熒光原位雜交（FISH）方法，應(yīng)對全部染色體進(jìn)行確認(rèn)。臨床試驗方案中應(yīng)明確FISH檢測所需探針、檢測步驟、檢測結(jié)果的判讀及檢測相應(yīng)質(zhì)控方法等內(nèi)容（可以附件形式提交）。
申請人應(yīng)當(dāng)商各臨床試驗機構(gòu)制定統(tǒng)一的臨床試驗方案，包括臨床試驗操作流程、植入標(biāo)準(zhǔn)、確認(rèn)方法等。其他未盡事宜（包括試驗過程中可能出現(xiàn)的新情況的處理等），應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求》等相關(guān)法規(guī)要求。
四、目前進(jìn)展：
1.上述要求的實施仍存在一些問題，主要表現(xiàn)在：近一年半以來，由于該項目臨床實施入組要求高，難度偏大，實施步驟要求嚴(yán)格，申請人目前的臨床試驗仍未按照完全入組完成，未進(jìn)入受理，其也多次與專職審評員溝通相關(guān)問題。因此，我部將會結(jié)合企業(yè)實際情況綜合考慮，進(jìn)一步通過專家會審，討論能否在滿足基本合格的安全有效前提下，要求企業(yè)產(chǎn)品上市后進(jìn)一步完成上述相關(guān)工作。
2.近期，經(jīng)中國婦幼保健協(xié)會生育保健專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會、中國遺傳學(xué)會遺傳咨詢分會和中國婦幼健康研究會生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會專家討論，結(jié)合國際發(fā)展動態(tài)和國內(nèi)臨床應(yīng)用的實際情況，達(dá)成了臨床和實驗室的專家共識“胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識（2018版）”（以下簡稱《專家共識》）。對照2018年《專家共識》，我部對于PGS適用范圍的審評要求，在入組年齡上等范圍有稍許差異，考慮到申請人已經(jīng)開展了臨床試驗，審評這邊在溝通交流時應(yīng)提醒申請人注意，并將于后續(xù)審評過程中對此進(jìn)行評估。
綜上，我部將繼續(xù)專人溝通，關(guān)注后續(xù)情況。
注：2017 年國際監(jiān)測輔助生殖技術(shù)委員會(ICMART)、美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)、 歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(ESHRE)等國際權(quán)威機構(gòu)共同發(fā)布了“2017 年不孕不育與生育保健國際術(shù)語匯編”，統(tǒng)一使用 PGT（胚胎植入前遺傳學(xué)檢測Preimplantation genetic testing）的概念代替 PGS/PGD（胚胎植入前遺傳學(xué)篩查與診斷Preimplantation genetic diagnosis and screening ），使用 T（Testing）代替 S（Screening），代表胚胎植入前遺傳學(xué)檢測已被權(quán)威組織定義為檢測類而非篩查類技術(shù)。PGT 下又細(xì)分為 PGT-A（非整倍性檢測PGT for aneuploidies）、PGT-M（單基因病檢測PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結(jié)構(gòu)變異檢測PGT for chromosomal structural rearrangements）。創(chuàng)新批準(zhǔn)時尚未修訂，因此為了方便閱讀，此文沿用了PGS的提法。修訂后，已批準(zhǔn)進(jìn)入創(chuàng)新的產(chǎn)品均屬于這里的PGT-A（非整倍性檢測）類。（審評六部 陳亭亭 供稿）
來源：中國器審
