發(fā)布日期：2018-11-08
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余巍研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔龍教授課題組合作，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽基因SIRT3調(diào)控一碳單位代謝酶參與結(jié)直腸癌發(fā)生的新分子機(jī)制，為開發(fā)治療結(jié)直腸癌的靶向藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。日前，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
結(jié)直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤。隨著國民生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)，中國成為全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例最多的國家。目前，治療結(jié)直腸癌主要依靠手術(shù)切除腫瘤結(jié)合放、化療輔助等手段。從結(jié)直腸癌的致病機(jī)制以及影響疾病進(jìn)程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發(fā)，尋求新的診斷方法、藥物靶點(diǎn)和預(yù)后干預(yù)手段十分必要。
研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體主要去乙?；窼IRT3在葡萄糖饑餓的情況下，能直接結(jié)合一碳單位代謝通路中一個(gè)關(guān)鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙酰化修飾，穩(wěn)定SHMT2的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和甘氨酸的相互轉(zhuǎn)換，高活性的SHMT2能幫助細(xì)胞抵抗線粒體的活性氧壓力，并保證細(xì)胞內(nèi)生物大分子的供應(yīng)從而滿足癌細(xì)胞快速增殖的需要。
研究人員在結(jié)直腸癌病人樣本中發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SHMT2協(xié)同高表達(dá)，相應(yīng)地SHMT2 K95的乙酰化程度低。高表達(dá)SIRT3或SHMT2的結(jié)直腸癌病人術(shù)后總存活率低，預(yù)后差。對(duì)SHMT2 K95的乙?；揎棿龠M(jìn)了E3連接酶TRIM21的結(jié)合，并導(dǎo)致乙?；腟HMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解。這種修飾也削弱了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中，Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數(shù)量。免疫組化染色表明Sirt3敲除小鼠的腫瘤細(xì)胞中SHMT2的表達(dá)量明顯減少。本研究還對(duì)SHMT2突變體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，發(fā)現(xiàn)SHMT2 K95突變成R/Q則破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結(jié)構(gòu)，從而降低了其對(duì)底物絲氨酸的親和，降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2調(diào)控軸在結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮的作用，為開發(fā)靶向SIRT3-SHMT2調(diào)控軸治療結(jié)直腸癌的靶向藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)為該工作的第一完成單位。余巍課題組博士生魏珍和崔龍課題組博士生宋經(jīng)略為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)余巍、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔龍、劉辰瑩副研究員為共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李繼喜教授課題組對(duì)SHMT2突變體晶體結(jié)構(gòu)提供解析，是本研究的共同作者。（黃辛）
來源：科學(xué)網(wǎng)
