作者：程唯珈發(fā)布日期：2018-11-07
近日，中國科學(xué)院動物研究所、美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、中國科學(xué)院大學(xué)、美國圣裘德兒童研究醫(yī)院，東南大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作，首次提供了miR-137缺失導(dǎo)致精神疾病的在體實(shí)驗(yàn)證據(jù)，進(jìn)一步揭示miR-137缺失類的精神疾病的分子調(diào)控機(jī)制。該研究11月5日在線發(fā)表于《自然—神經(jīng)科學(xué)》。
精神疾病是一類行為、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、情感等精神活動障礙的神經(jīng)疾病。目前對其病因的認(rèn)識尚不明確，且缺乏有效的治療藥物。
近年來，多項(xiàng)獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)，染色體上MIR137基因編碼區(qū)（1p21.3，編碼小分子非編碼RNA miR-137）突變與精神分裂癥的發(fā)生密切相關(guān)。
“我們在早期的研究工作中，利用基因過表達(dá)與敲低的慢病毒與逆轉(zhuǎn)錄病毒等技術(shù)已經(jīng)證實(shí)了miR-137在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元成熟、突出可塑性、學(xué)習(xí)記憶等方面行使著重要功能。”論文通訊作者、中科院動物研究所研究員陳大華告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，但是miR-137缺失對個體精神活動是否有影響、有何影響、怎樣影響等亟待解答的科學(xué)問題尚未攻破。
經(jīng)過多年的聯(lián)合攻關(guān)，研究人員構(gòu)建了miR-137全身敲除小鼠以及神經(jīng)系統(tǒng)特異敲除小鼠模型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-137全身敲除或神經(jīng)系統(tǒng)特異敲除的純合子小鼠在出生后數(shù)周內(nèi)即死亡。雜合子的miR-137敲低小鼠可以存活至成年。細(xì)胞水平檢測發(fā)現(xiàn)，miR-137部分缺失會造成小鼠突觸修剪、突觸可塑性、突觸蛋白表達(dá)等方面表型異常。
研究還發(fā)現(xiàn)，雜合子的miR-137敲低小鼠表現(xiàn)出明顯的精神障礙，如刻板重復(fù)行為、社交能力下降、社交偏好受損、學(xué)習(xí)記憶功能缺陷等。為了深入揭示這些表型背后的分子機(jī)制，研究人員綜合運(yùn)用蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等方法，鑒定出miR-137的一個關(guān)鍵靶基因，Pde10a （phosphodiesterase 10a）。通過給小鼠注射Pde10a特異性抑制劑（papaverine）、或者短發(fā)夾RNA病毒（sh-Pde10a），雜合子的miR-137敲低小鼠的刻板重復(fù)行為、社交能力、學(xué)習(xí)記憶功能得到了很好的改善。
“這些發(fā)現(xiàn)暗示papaverine等PDE10A抑制劑有可能成為miR-137缺失類的精神疾病的潛在藥物。” 中科院動物所研究員滕兆乾表示，未來團(tuán)隊(duì)的研究工作重點(diǎn)將轉(zhuǎn)向利用miR-137缺失小鼠模型、人多能干細(xì)胞與類腦體等技術(shù)手段，深入揭示miR-137缺失類的精神疾病的發(fā)病機(jī)制，評估與研發(fā)干預(yù)治療精神疾病的藥物。
來源：科學(xué)網(wǎng)
