發(fā)布日期：2018-11-02
1929年，亞歷山大·弗萊明首次發(fā)表了關(guān)于抗生素的《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用》的文章，因此這一年被稱為“抗生素元年”。1944年，青霉素首次在美國生產(chǎn)出來，隨后立即被投入到二戰(zhàn)中治療因傷感染的戰(zhàn)士，拯救了難以數(shù)計的生命。因此人們把青霉素同原子彈、雷達(dá)并列為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。由此人們認(rèn)識到抗生素在臨床治療中的重要作用。
隨后，金霉素(1947年)、氯霉素(1948年)、土霉素(1950年)、制霉菌素(1950年)、紅霉素(1952年)、卡那霉素(1958年)等一系列抗生素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床醫(yī)療。2011年10月18日，中國衛(wèi)生部表示，在中國，患者抗生素的使用率達(dá)到70%，是歐美國家的兩倍，但真正需要使用的不到20%。抗生素的濫用導(dǎo)致機(jī)體耐藥性的增加，因此，解決機(jī)體耐藥性成為現(xiàn)階段研究的重點。
圖1多粘菌素B（PmB）與這些體外半滲透膜模型的相互作用
不同于革蘭氏陽性細(xì)菌的厚肽聚糖細(xì)胞壁，革蘭氏陰性細(xì)菌擁有一個半滲透膜，由脂多糖和磷脂分子組成，并且具有選擇性屏障功能。為了殺死革蘭氏陰性菌，大多數(shù)抗菌藥物（例如β-內(nèi)酰胺類）主要通過用來攝取水溶性營養(yǎng)素的蛋白質(zhì)孔道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖1A），從而發(fā)揮作用。半滲透膜上的蛋白質(zhì)孔道的突變是機(jī)體抗藥性產(chǎn)生的重要原因。因此，研究半滲透膜的滲透性與抗生素的相互關(guān)系是開發(fā)有效抗微生物劑的前提條件。
近日，來自英國Cell and Molecular Biosciences研究所的科學(xué)家們通過在體外模擬出與生物膜相同的由脂多糖和磷脂分子組成的半滲透膜，并在此基礎(chǔ)上探討了多粘菌素B（PmB）與這些體外半滲透膜模型的相互作用（圖1B和C）。該研究成果近期已經(jīng)發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences上。
文章的研究者依次將磷脂單層和脂多糖單層從空氣-水界面轉(zhuǎn)移到固體基質(zhì)上，制造出體外不對稱磷脂-脂多糖半透膜模型，通過其他方法進(jìn)行改良后，使得膜結(jié)構(gòu)模型與前期研究的的固體基質(zhì)上的不對稱磷脂-脂多糖雙分子層的值保持一致，從而保證該實驗的科學(xué)性。
體內(nèi)研究表明PmB的使用會導(dǎo)致半滲透膜的損壞，表現(xiàn)在皰狀突起和脂多糖丟失導(dǎo)致半滲透膜的破裂。因此提出PmB可以與脂多糖復(fù)合形成通道，從而促進(jìn)大分子物質(zhì)穿過半滲透膜?；緳C(jī)制歸因于PmB替換了橋接相鄰脂多糖分子負(fù)電荷所必需的二價陽離子的置換。研究者通過傅里葉變換衰減全反射紅外光譜法監(jiān)測了PmB使用后的半滲透膜的數(shù)據(jù)變化，并且證實了Pmb取代二價陽離子的觀點。PmB通過取代作用嵌入生物膜內(nèi)，增加了生物膜的通透性，促進(jìn)了細(xì)胞對外部物質(zhì)的攝取。
生物膜中的脂多糖在調(diào)節(jié)半滲透膜分子篩抵制抗生素對細(xì)胞內(nèi)部的滲透中起重要作用。在未來，脂多糖和外膜蛋白之間的相互關(guān)系也需要被進(jìn)一步研究，特別是半滲透膜中蛋白質(zhì)發(fā)生的動態(tài)變化。總之，該結(jié)果證明了革蘭氏陰性細(xì)菌的半滲透膜在其適應(yīng)的生長溫度下呈現(xiàn)出緊密堆積的液晶相。不同體外模型的比較表明，在半滲透膜與抗生素相互作用的研究中，脂多糖扮演了一個十分重要的角色。
來源：科技部
