作者：黃辛 黃艾嬌發(fā)布日期：2018-10-30
同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授研究團(tuán)隊(duì)合作首次系統(tǒng)闡釋了cGAS完全獨(dú)立于DNA識(shí)別功能的細(xì)胞核內(nèi)的全新功能，為基于干預(yù)cGAS進(jìn)入細(xì)胞核而開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)。10月25日，這一重要研究成果在線(xiàn)發(fā)表于《自然》（Nature）。
今天凌晨，Nature雜志社給研究團(tuán)隊(duì)發(fā)來(lái)郵件稱(chēng)，該論文還將被國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物Nature Reviews Molecular Cell Biology作為亮點(diǎn)報(bào)道。
cGAS，名為環(huán)鳥(niǎo)腺苷酸合成酶，是DNA識(shí)別受體，由美國(guó)著名華人學(xué)者陳志堅(jiān)教授首次鑒定發(fā)現(xiàn)，在DNA識(shí)別和固有免疫領(lǐng)域具有里程碑意義。該合成酶能促進(jìn)I型干擾素和免疫因子產(chǎn)生。
細(xì)胞在正常生長(zhǎng)代謝過(guò)程中，受各種內(nèi)外因素影響，DNA總會(huì)受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最為嚴(yán)重的一種，它不能被修復(fù)或被錯(cuò)誤修復(fù)都將會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加，進(jìn)而誘發(fā)染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終會(huì)使細(xì)胞進(jìn)入凋亡、衰老甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
研究人員發(fā)現(xiàn)，cGAS在細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí)可轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核內(nèi)，并被招募至DNA受損的位點(diǎn)，通過(guò)干擾PAPR1/Timeless復(fù)合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)，進(jìn)而增加了基因組的不穩(wěn)定性并最終增加了腫瘤生成風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，cGAS對(duì)DNA修復(fù)的抑制作用是一條完全獨(dú)立于其DNA識(shí)別功能的通路。
“cGAS會(huì)抑制DNA修復(fù)、促進(jìn)腫瘤形成，這是我們?cè)趪?guó)際上首次發(fā)現(xiàn)cGAS所具有的一個(gè)全新功能。”戈寶學(xué)介紹說(shuō)，以往對(duì)cGAS的認(rèn)識(shí)都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個(gè)DNA受體，能夠?qū)ν饨绮≡⑸镆约叭梭w細(xì)胞質(zhì)內(nèi)自身DNA進(jìn)行識(shí)別，并激活免疫應(yīng)答，對(duì)它的生理過(guò)程研究也只是在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。然而，cGAS這一促癌功能是首次被發(fā)現(xiàn)，因此這一成果將把cGAS的功能研究推向一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。
這一重要發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎(chǔ)。“cGAS好比是一個(gè)關(guān)在瓶子里的惡魔”，戈寶學(xué)表示，“入核”是個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，如果我們能對(duì)cGAS進(jìn)行干預(yù)，把它一直“關(guān)”在胞漿內(nèi)，它就不會(huì)闖進(jìn)“細(xì)胞核”內(nèi)干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中一個(gè)重要的靶點(diǎn)。
“做研究要拓寬思維和視野，事物存有陰陽(yáng)兩方面，希望我們的這一發(fā)現(xiàn)能夠給科研工作者提供一些研究思路和創(chuàng)新啟示。”戈寶學(xué)教授說(shuō)。
戈寶學(xué)教授與毛志勇教授為本文的共同通訊作者，同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院副研究員劉海鵬、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生張海萍以及同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生吳向陽(yáng)為本文的共同第一作者。此研究工作由科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等資助，同時(shí)得到復(fù)旦大學(xué)、湘雅醫(yī)學(xué)院、德國(guó)馬普感染生物學(xué)研究所等研究團(tuán)隊(duì)的支持。
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