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    DNA納米機(jī)器人:精準(zhǔn)抑癌不再難

       日期:2018-10-27     瀏覽:7581    
    核心提示:發(fā)布日期:2018-10-26   無(wú)論國(guó)籍、種族,幾乎所有人都“談癌色變&rd

    發(fā)布日期:2018-10-26

      無(wú)論國(guó)籍、種族,幾乎所有人都“談癌色變”。盡管某些癌癥已經(jīng)不再是“不治之癥”,但畢竟是少數(shù)。根據(jù)2018年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),我國(guó)平均每天超過(guò)1萬(wàn)人被確診為癌癥,每分鐘就有7個(gè)人被確診為癌癥。其中,肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的首位。

      攻克癌癥長(zhǎng)久以來(lái)都是科學(xué)家關(guān)注的重點(diǎn)之一。相比目前廣泛使用的放化療治療方法,他們希望能夠更加精準(zhǔn)地對(duì)癌癥進(jìn)行治療——殺死癌細(xì)胞的同時(shí),盡可能少地誤殺正常細(xì)胞。用納米機(jī)器人將藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞,定向殺死癌細(xì)胞,成為科學(xué)家夢(mèng)寐以求的理想之一。

      2018年初,Nature Biotechnology刊登了一篇題為A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo的研究論文,報(bào)道了一種用DNA制成的納米機(jī)器人可以用于攜帶凝血酶精準(zhǔn)定位到腫瘤細(xì)胞,能有效殺死腫瘤細(xì)胞,并且在多種小鼠腫瘤模型中取得了較好結(jié)果,也沒(méi)有引起明顯的免疫反應(yīng)。該研究由國(guó)家納米科學(xué)中心趙宇亮、丁寶全、聶廣軍聯(lián)合美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)顏灝共同完成。

      直達(dá)病灶的納米機(jī)器人

      早在1959年,諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主理查德·費(fèi)曼就提出了納米機(jī)器人的概念。此后,各國(guó)科學(xué)家進(jìn)行了諸多關(guān)于納米機(jī)器人的研究。

      2016年,加拿大蒙特利爾工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)研制出一款納米機(jī)器人,能夠在人體血管內(nèi)運(yùn)行并可以將抗癌藥物精準(zhǔn)地遞送到腫瘤細(xì)胞中。資料顯示,這款納米機(jī)器人實(shí)際上可以看作一群細(xì)菌,每個(gè)細(xì)菌都有鞭毛并且可以攜帶藥物自我推進(jìn)。由于這些特殊的細(xì)菌攜帶了“氧氣濃度測(cè)量感應(yīng)器”,所以能夠通過(guò)感應(yīng)低氧環(huán)境進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

      國(guó)家納米科學(xué)中心研究員丁寶全在采訪中告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者,上述研究是一類具有磁—航行為的趨磁細(xì)菌(magnetotactic bacteria),能夠用來(lái)運(yùn)輸載藥的納米脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤的低氧區(qū)域。文中使用的細(xì)菌MC-1菌株細(xì)胞內(nèi)具有磁性氧化鐵納米晶鏈,兩種導(dǎo)航模式共同作用下將會(huì)沿著局域磁場(chǎng)的磁力線和低氧濃度運(yùn)動(dòng)。利用這樣的細(xì)菌,將富含載藥納米脂質(zhì)體的細(xì)菌直接注射在瘤旁區(qū)域并進(jìn)行磁力導(dǎo)航,超過(guò)55% 的MC-1細(xì)菌滲透進(jìn)入荷瘤鼠的移植瘤低氧區(qū)域。

      “而我們的納米機(jī)器人體系是完全利用自組裝方法構(gòu)建的、完全人工設(shè)計(jì)的納米體系,可以靶向識(shí)別腫瘤血管,由血管表面特異的分子標(biāo)志物激活,從而暴露內(nèi)部的藥物,局部發(fā)揮療效。”丁寶全說(shuō)。

      切斷血液供應(yīng),“餓死”腫瘤

      通過(guò)誘導(dǎo)血液栓塞,切斷血液供應(yīng),進(jìn)而“餓死”腫瘤的工作,最早由Philip E. Thorpe團(tuán)隊(duì)提出,1997年《科學(xué)》曾經(jīng)進(jìn)行報(bào)道。

      國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍介紹說(shuō):“不過(guò),他們利用的是一種可以特異性誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞的融合蛋白,在安全性以及靶向性方面都有待提高。”

      首次報(bào)道之后,栓塞療法沉寂了很長(zhǎng)時(shí)間,直到2009年,Blood上首次報(bào)道該方法被應(yīng)用于臨床病人,8例病人中有5例取得了比較好的效果。

      “但由于栓塞藥物是一種融合蛋白,靶向性并不理想,所以副作用較大。此后的相關(guān)報(bào)道都是對(duì)該方法靶向性和安全性方面的優(yōu)化,但是一直沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的突破。借助納米機(jī)器人將凝血酶藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤組織的概念,是由我們團(tuán)隊(duì)首次提出。這標(biāo)志著該領(lǐng)域在技術(shù)上、治療思路上新的突破,使栓塞方法治療腫瘤這個(gè)領(lǐng)域重新在科研界活躍起來(lái)。”聶廣軍解釋說(shuō)。

      鑒于凝血酶已經(jīng)是一種成熟的臨床應(yīng)用的局部止血藥,以及DNA折紙結(jié)構(gòu)構(gòu)建技術(shù)的成熟,2012年,研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展攜帶凝血酶的DNA納米機(jī)器人研究。他們成功實(shí)現(xiàn)了納米機(jī)器的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)構(gòu)建,包括DNA折紙結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、蛋白的DNA修飾偶聯(lián)與定量、響應(yīng)性開(kāi)啟DNA“鎖扣”結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì);不斷優(yōu)化,實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)靶向;在哺乳動(dòng)物體內(nèi),實(shí)現(xiàn)納米機(jī)器人的一次開(kāi)關(guān),產(chǎn)生強(qiáng)烈的腫瘤治療效果。

      從結(jié)構(gòu)上看,該納米機(jī)器人可以說(shuō)是為凝血酶的特性“量身定做”:針對(duì)高促凝活性,遞送體系首先需要包裹凝血酶,在運(yùn)輸途中隔絕底物,并需要具有精準(zhǔn)靶向能力將包裹的凝血酶遞送至腫瘤血管;然后是利用腫瘤血管特異信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性的“開(kāi)啟”納米機(jī)器,暴露活化凝血酶;最后的,也是重要的,使得凝血酶定點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤血管凝血壞死而治療腫瘤。

      最終完成的DNA納米機(jī)器人外表呈現(xiàn)管狀,將凝血酶分子包裹在管內(nèi),且管徑小于血液中凝血酶作用的底物,從而保證運(yùn)輸途中的安全性。其兩端延伸出核酸適配體AS1411與核仁素蛋白結(jié)合,用于實(shí)現(xiàn)腫瘤血管內(nèi)皮的靶向定位。DNA納米管由“鎖扣”DNA鏈卷曲而成,而鎖扣DNA鏈與核仁素蛋白特異性結(jié)合,實(shí)現(xiàn)其在腫瘤血管內(nèi)皮響應(yīng)性開(kāi)啟,暴露凝血酶,在腫瘤局部產(chǎn)生凝血反應(yīng),最終實(shí)現(xiàn)腫瘤凝血壞死而治療腫瘤。采用AS1411適配體作為分子開(kāi)關(guān),該成分已經(jīng)作為治療腫瘤的一種靶向藥物應(yīng)用于二期臨床,這一點(diǎn)使得納米機(jī)器人距離臨床應(yīng)用更近了一步。

      積極推動(dòng)轉(zhuǎn)化,力爭(zhēng)早日用于臨床

      為了驗(yàn)證DNA納米機(jī)器人系統(tǒng)在活體的作用效果,研究人員在小鼠乳腺癌、黑色素瘤以及人卵巢癌模型中進(jìn)行了檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn),相比對(duì)照組,納米機(jī)器人能在腫瘤血管內(nèi)引起大量血塊,但是不會(huì)引發(fā)其他正常部位的異常,最終縮小了腫瘤體積并使小鼠有更高的存活率。

      據(jù)介紹,在活體內(nèi),該DNA納米機(jī)器人實(shí)現(xiàn)了治療效應(yīng)的放大。因?yàn)槊恳粋€(gè)腫瘤血管供應(yīng)著成千上萬(wàn)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),堵塞一支血管,便會(huì)殺傷血管周邊無(wú)數(shù)的癌細(xì)胞,這是其他治療藥物無(wú)法達(dá)到的效果。

      該系統(tǒng)理論上對(duì)任何已經(jīng)血管化的腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶都會(huì)有治療作用。血栓一旦形成,堵塞血管,凝結(jié)的血塊就會(huì)滯留在血管內(nèi),造成腫瘤壞死,然后一起被機(jī)體清除。

      作為外來(lái)物,納米機(jī)器人有可能引發(fā)一些免疫反應(yīng)。對(duì)相關(guān)免疫性進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),納米機(jī)器人并沒(méi)有在小鼠體內(nèi)造成明顯的免疫反應(yīng),在豬體內(nèi)也沒(méi)有在主要器官中檢測(cè)到凝血現(xiàn)象。這充分表明了該系統(tǒng)具有一定的安全性。

      研究團(tuán)隊(duì)表示,如果對(duì)于自身就具有血栓疾病的病人,有可能會(huì)造成體內(nèi)其他臟器形成血栓的風(fēng)險(xiǎn),他們后續(xù)還將開(kāi)展更為仔細(xì)的研究。

      據(jù)介紹,在過(guò)去的半年里,研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)納米機(jī)器人批量生產(chǎn)困難的問(wèn)題,進(jìn)行了相應(yīng)的技術(shù)摸索。目前已經(jīng)能夠數(shù)十倍地提升產(chǎn)量和產(chǎn)率,使規(guī)模化生產(chǎn)成為可能。

      同時(shí),他們也在小鼠模型水平進(jìn)行了長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià),觀察時(shí)間延長(zhǎng)至用藥后兩個(gè)月到半年,評(píng)價(jià)是否有長(zhǎng)期累積的毒性。此外,團(tuán)隊(duì)也在利用其他動(dòng)物模型,進(jìn)行了不同有效劑量對(duì)比實(shí)驗(yàn),以期尋找最佳的治療窗口。

      憑借在精準(zhǔn)性藥物遞送和時(shí)空間藥物的可控釋放等方面的突出優(yōu)勢(shì),DNA納米機(jī)器人引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注,具備很強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。研究團(tuán)隊(duì)正在努力推進(jìn)其進(jìn)入臨床試驗(yàn),期待不久的將來(lái)能為腫瘤病患服務(wù)。(本報(bào)記者 張晶晶)

     

      相關(guān)論文信息:DOI:https://doi.org/10.1038/nbt.4071

      來(lái)源:《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2018-10-26 第8版 健康) 

    來(lái)源:中國(guó)科學(xué)報(bào)

     
     
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