發(fā)布日期：2018-10-25
美國(guó)食品藥品管理局（下稱FDA）下設(shè)有兩個(gè)中心 CDRH 和CBER。其中 CDRH 主管醫(yī)療器械，CDER 主管生物制品。隨著醫(yī)療器械技術(shù)發(fā)展，新的產(chǎn)品——如運(yùn)用生物技術(shù)的體外診斷產(chǎn)品、活細(xì)胞或單克隆抗體與醫(yī)療器械結(jié)合產(chǎn)品相繼出現(xiàn)，對(duì)于這些與生物技術(shù)相關(guān)的醫(yī)療器械的管理，兩個(gè)中心的職能都會(huì)有所涉及，因此需要一個(gè)中心間的協(xié)議以進(jìn)行清晰的界定。FDA 于 1991 年對(duì)已經(jīng)存在的中心間協(xié)議進(jìn)行了更新，進(jìn)一步明確了對(duì)于與生物技術(shù)相關(guān)的醫(yī)療器械及醫(yī)療技術(shù)，兩中心之間存在的工作關(guān)系。
一、總則
CDRH 職責(zé)在于通過“食品、藥品和化妝品法案”(Food, Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act)、電子產(chǎn)品輻射控制的法規(guī)以及其他授權(quán)，管理醫(yī)療器械和輻射相關(guān)產(chǎn)品，以確保產(chǎn)品的安全和有效性。
CBER 主要通過“公共衛(wèi)生服務(wù)法 ”（PublicHealth Service Act，PHS Act）、FD&C法案和其他授權(quán)，管理一些用于制作、收集、處理或者管理生物制品的醫(yī)療器械，以保證產(chǎn)品的安全有效性。
對(duì)于生物產(chǎn)品和醫(yī)療器械的組合產(chǎn)品，主要依據(jù)其首要作用（primary mode of action）分配至相應(yīng)中心。兩個(gè)中心相互協(xié)調(diào)，以保證實(shí)施管理的力度一致。對(duì)于需進(jìn)行管理職責(zé)界定的產(chǎn)品，一般由跨中心司法委員會(huì) （Intercenter Jurisdictional Committee）進(jìn)行判定，該委員會(huì)由每個(gè)中心的一個(gè)正式代表和一個(gè)候補(bǔ)代表組成。對(duì)于該委員會(huì)仍無法處理的管理職責(zé)界定問題，則在更高一級(jí)的層面上啟動(dòng)產(chǎn)品管理職責(zé)界定程序。
二、注冊(cè)申請(qǐng)（submissions）
對(duì)于不涉及生物技術(shù)的醫(yī)療器械，將直接向 CDRH 依法申請(qǐng)上市前通告（510(k)）、臨床試驗(yàn)豁免申請(qǐng)（IDE）、 上 市 前 批 準(zhǔn)（PMA） 等項(xiàng)目。對(duì)于涉及到兩個(gè)中心的醫(yī)療器械（如第六部分提到的產(chǎn)品）, 注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)該提交到負(fù)主要責(zé)任的中心。
對(duì)于未在兩中心協(xié)議中提到的醫(yī)療器械和 / 或生物制品，申請(qǐng)人可參考 21 CFR 第 3 部分的產(chǎn)品管理職責(zé)規(guī)定進(jìn)行提交。這些程序性的法規(guī)用于促進(jìn)管理職責(zé)的分配，但并不限制兩個(gè)中心聯(lián)合審評(píng)的可能。
三、CDRH 獨(dú)立負(fù)責(zé)的管理事項(xiàng)
CDRH 被指定為醫(yī)療器械的主要政策發(fā)展中心，依據(jù) FD&C 法案頒布并解釋醫(yī)療器械程序性文件。CDRH負(fù)責(zé)所有未被明確分配給 CBER 的醫(yī)療器械，包括與輻射相關(guān)的器械。此外，CDRH 將獨(dú)立管理下列事項(xiàng) ( 以下條款見 FD&C 法案)：
1. 根據(jù)修正案第 10 條所提供的小型企業(yè)援助計(jì)劃 ( 見 PL 94295)。CBER 和 CDRH 都將鑒定與小型企業(yè)醫(yī)療器械管理相關(guān)的任何問題；
2. 第 510 款的注冊(cè)與清單要求：如 CBER 要求，CDRH 將提供打印輸出和其他方面援助；
3. 第 706 條：色素添加劑，視情況同 CBER 一起審查；
4. 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GoodManufacturing Practices，GMP) 咨詢委員會(huì)：在第520條(f)(3) 中，CBER將定期收到所有會(huì)議通知，CBER與CDRH視情況共同參與；
5. 醫(yī)療器械報(bào)告。所有器械的制造商、經(jīng)銷商、進(jìn)口商和用戶，包括被 CBER 管制的所有器械的用戶，應(yīng)按要求在 FD&C 法案的第 519 條中向 CDRH 報(bào)告。CDRH將提供月度報(bào)告，并在需要時(shí)為 CBER 提供特別報(bào)告，以便對(duì)CBER 所管理的醫(yī)療器械進(jìn)行調(diào)查和跟蹤。
四、CBER 和 CDRH 共同負(fù)責(zé)的管理事項(xiàng)
對(duì)于以下涉及醫(yī)療器械（包括其部件和附件）的管理事項(xiàng)，CBER和 CDRH 將共同采取相應(yīng)行動(dòng)( 以下條款見 FD&C 法案 )：
1. 第 301、501 和 502 條款：監(jiān)控和合規(guī)行為，涉及一般控制的違規(guī)行為，例如錯(cuò)貼標(biāo)簽、產(chǎn)品摻假；
2. 第 302、303 和 304 條 款：警告、沒收、禁令和起訴；
3. 第 303(f) 的民事處罰和第 304 (g) 的行政約束；
4. 非管理活動(dòng)，如針對(duì)用戶的教育項(xiàng)目、參與自愿標(biāo)準(zhǔn)組織等；
5. 第 514 條：頒布性能標(biāo)準(zhǔn)和特別控制程序；
6. 上市前通告、研究性器械豁免（InvestigationalDevice Exemption） 包括人道主義豁免、上市前批準(zhǔn)、產(chǎn)品開發(fā)協(xié)議、分類、醫(yī)療器械跟蹤、重新分類申請(qǐng)、 第510(k)、513、515、519、520(g) 和 520(m)、522 和成立支持這些活動(dòng)的咨詢委員會(huì)；
7. 通過 516 條款禁止器械上市；
8. FDA 通過 518 條款或其他授權(quán)，還是其他條款的補(bǔ)充辦法，如召回令，要求公司發(fā)起的召回行動(dòng)；
9. 520(f)下的CGMP 規(guī)定的豁免、變動(dòng)和應(yīng)用；
10. 政府 - 寬質(zhì)量保證計(jì)劃（Wide Quality Assurances Program）;
11. 801(e) 和 802 部分的出口批準(zhǔn)請(qǐng)求。
五、CBER 負(fù)主要管理責(zé)任的醫(yī)療器械
一般來說，CBER 負(fù)責(zé)管理用于血液制品、血液成分或類似產(chǎn)品的收集、處理、儲(chǔ)存或管理的醫(yī)療器械，以及與血液存儲(chǔ)和其他測(cè)試程序相關(guān)的篩查或確認(rèn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。與獻(xiàn)血篩查和相關(guān)血庫操作有關(guān)體外試驗(yàn)(如捐獻(xiàn)者再次捐獻(xiàn)者 )，通過 PHS 法案獲得許可 ( 參見 B1 部分的清單 )。CBER 還負(fù)責(zé)管理所有體外測(cè)試(包括在血庫操作無關(guān)的診斷試驗(yàn))和其他所有用于人類免疫缺陷病毒 1型(HIV-1) 和 2 型 (HIV 2) 和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒用途的醫(yī)療器械。這些器械，包括(但不限于)收集設(shè)備、標(biāo)本容器、測(cè)試組件或支持材料，以及用于這些病毒的滅活的使用或指示的器械，將由 CBER 管理。對(duì)于器械和生物結(jié)合產(chǎn)品，根據(jù)其首要功能初步?jīng)Q定其受理中心。
（一）根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)管法（MedicalDeviceAuthorities，MDA）規(guī)定由 CBER 管理的醫(yī)療器械
1. 專門用于人體的收集、處理和 /或管理獲批生物或類似產(chǎn)品的醫(yī)療器械，它們與生物制品或其他類似產(chǎn)品分開銷售，如血漿交換機(jī)（用于收集、處理和 / 或管理有許可的生物制品和過濾器，以制備生物制品）。但這一類別不包括由 CDRH 管理的過濾套件。
這一類別不包括由 CDRH 管理的用于直接治療應(yīng)用（direct therapeutic application）的醫(yī)療器械。直接治療應(yīng)用定義為在特定的疾病或醫(yī)療條件下，對(duì)特定的患者使用特定的醫(yī)療器械，目的是給患者帶來直接的臨床利益。其中包括用于移除有毒物質(zhì)或多余細(xì)胞的醫(yī)療器械，用于治療、血液管理和術(shù)中血液搶救的器械。
2. 特定體外試劑包括：
?。?）那些用于在許可的生物制品和類似產(chǎn)品的加工過程中使用的，包括但不限于凝集素，保護(hù)蛋白，牛白蛋白和潛在的媒介；
?。?）質(zhì)量保證試劑，用于與許可的生物試劑或體外試驗(yàn)結(jié)合使用；
?。?）白細(xì)胞輸入血清或其他用于確定組織類型的醫(yī)療器械。
3. 用于準(zhǔn)備、配合或質(zhì)控，與血庫生物制品或操作相關(guān)的醫(yī)療器械。例如：有單獨(dú)血庫的臨床實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，血庫用數(shù)據(jù)管理軟件，獲許可的生物制品用放射量測(cè)定器、溫度器 , 以及用于解凍血液制品的微波爐。CDRH 將繼續(xù)對(duì)法案的電子產(chǎn)品輻射控制條款部分負(fù)責(zé)。
（二）依據(jù) PHSAct規(guī)定由CBER管理的醫(yī)療器械
1. 體外試劑，包括：
乙肝表面抗原抗體
人類免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）抗體
抗人類球蛋白
血液分組試劑
乙型肝炎核心抗原
乙型肝炎表面抗原
丙型肝炎病毒編碼抗原
人類免疫缺陷病毒 1（HIV-1）型
人類免疫缺陷病毒 2（HIV-2）型
人類 T 淋巴病毒型 I 型
用于制造或臨床診斷的鱟變形
細(xì)胞溶解物（LAL）
試劑紅細(xì)胞
用于確認(rèn)血液、血液制品或類似制品安全的生物試劑，或確保其他獲批產(chǎn)品的純度、效力和安全性的體外生物試驗(yàn)試劑和測(cè)試試劑均由CDRH 管理。
2. 醫(yī)療器械和生物制品組合，包括：
（1）用于運(yùn)輸獲批生物制品，與獲批生物制品一同包裝的（例如：過敏原貼片和用于結(jié)核菌素試驗(yàn)的試劑）；
?。?）作為制造過程的一部分，用于已獲批生物制品的包裝 (在銷售至最終用戶之前 )，并作為最終容器和運(yùn)輸系統(tǒng)的醫(yī)療器械（如：預(yù)充RhoD 免疫蛋白的注射器）；
?。?）作為獲批生物制品的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)，如表面被獲批生物制品浸潤(rùn)或與獲批生物制品在制造過程中結(jié)合在一起。
（三）特殊情況
1. 在體外試驗(yàn)或直接或間接檢測(cè)如巨細(xì)胞病毒、耶爾西尼亞大腸菌、致梅毒和恰加斯病以及其他通過
血液、血液制品或類似產(chǎn)品傳播的傳染媒介，將按如下方式分配給 CBER和 CDRH：
?。?）當(dāng)檢測(cè)或試劑僅用于診斷用途時(shí)，CDRH 依照 MDA 進(jìn)行管理；
（2）當(dāng)檢測(cè)或試劑僅用于血液和血漿供者篩選時(shí)，CBER 依照 MDA進(jìn)行管理；
?。?）當(dāng)檢測(cè)或試劑用于診斷使用和血液、血漿供者篩選時(shí)，CDRH有主要管理權(quán)。兩個(gè)中心都將審查各自管理領(lǐng)域的必要數(shù)據(jù)，以支持產(chǎn)品預(yù)期用途。最終意見合并后對(duì)申請(qǐng)或咨詢做出答復(fù)；
?。?）測(cè)試或試劑在血庫或血漿置換中心使用時(shí)，CBER 將按 PHS 法案進(jìn)行管理。
2. 未經(jīng)許可的人血液和血液成分——用于制造未經(jīng)許可的體外診斷器械 (包括試劑)，將在收集、存儲(chǔ)和初始處理過程中由 CBER 管理。一旦這些部件材料被整合到制造步驟中，作為原始材料或被包裝在器械的容器中，這些組件材料的管理責(zé)任就落在了 CDRH，并作為醫(yī)療器械受醫(yī)療器械管理法的管理。
3. 自動(dòng)細(xì)胞分離機(jī)和其他血液處理設(shè)備將作為醫(yī)療器械進(jìn)行管理。
（1）如果醫(yī)療器械被用于治療目的，那么CDRH 負(fù)主要責(zé)任。治療目的被定義為對(duì)特定患者應(yīng)用特定醫(yī)療器械，通過去除毒素或過量的有害元素產(chǎn)生直接臨床受益。
?。?）CBER 將對(duì)用于分離血液成分和生物制品的醫(yī)療器械負(fù)有主要責(zé)任。這些醫(yī)療器械包括為患者或受者帶來益處的用于收集、處理 / 操作、存儲(chǔ)或修改特定生物成分或“細(xì)胞”的生物制品。
?。?）如果自動(dòng)細(xì)胞分離機(jī)或其他血液處理器械既可以用于治療目的，也可用于分離生產(chǎn)血液制品的成分，CDRH 將具有行政領(lǐng)導(dǎo)責(zé)任。每個(gè)中心將根據(jù)各自的使用情況對(duì)各自的臨床和科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。合并審評(píng)意見后對(duì)申請(qǐng)或查詢做出答復(fù)。
4. 用于處理血液和血液成分，包含或者結(jié)合于包被有生物制品（如單克隆抗體）的過濾器、管柱或其他介質(zhì)（如磁珠），這類醫(yī)療器械的管理規(guī)范如下：
?。?）如果這些器械被用于治療目的(如A.1所述)，CDRH負(fù)主要責(zé)任，并就涉及生物制品的決策向CBER 咨詢。
?。?）如果用于生產(chǎn)血液、血液制品、生物制品、類似產(chǎn)品或“細(xì)胞”生物制品的零部件的收集、分離或加工，CBER 將承擔(dān)主要責(zé)任。骨髓被認(rèn)為與血液或血液成分類似。任何用于收集、處理或儲(chǔ)存骨髓的醫(yī)療器械或試劑，都將由 CBER進(jìn)行管理。CBER 可根據(jù)MDA 直接通過許可批準(zhǔn)來管控這些與骨髓處理相關(guān)的醫(yī)療器械和試劑。
5. 用于去除全血、紅細(xì)胞和血小板中免疫活性細(xì)胞的輻照器由 CDRH管控，涉及輻照產(chǎn)品安全性和有效性的問題向 CBER 進(jìn)行咨詢。用于滅活所有血液制品／獲批生物制品或類似產(chǎn)品中HIV 病毒或其他病原體活性的輻照器械，由CBER 管理，必要時(shí)咨詢CDRH。
6. CDRH 將管理人類組織、器官處理器械和運(yùn)送／儲(chǔ)存用溶液（除用于生物制品的器械和溶液）。根據(jù)MDA，由 CDRH 管理人工培養(yǎng)皮膚。根據(jù) PHS 法案和 FD&C 法案（和修正案），CBER 將酌情管理細(xì)胞和組織移植物，包括回輸細(xì)胞和包被的細(xì)胞或組織。
六、CBER 負(fù)主要責(zé)任的一般器械
下面圖表中列出的是 CBER 為主要管理中心的一般器械。
| 產(chǎn)品編碼 | 器械名稱/通用名稱 | CFR 21章節(jié) |
| 81 GKT | 自動(dòng)血細(xì)胞分離器 | 864.9245 |
| 81 KSB | 轉(zhuǎn)移套件 | 864.9875 |
| 81 KSD | 熱封口設(shè)備 | 864.975 |
| 81 KSE | 血液儲(chǔ)存冰箱及冷凍機(jī) | 864.97 |
| 81 KSF | 血液儲(chǔ)存試劑質(zhì)控套件 | 864.965 |
| 81 KSG | 體外診斷用增強(qiáng)介質(zhì) | 864.96 |
| 81 KSH | 濃縮血小板儲(chǔ)存環(huán)境腔室 | 864.9575 |
| 81 KSI | 植物凝血素及凝血前素 | 864.955 |
| 81 KSK | 穩(wěn)定酶溶液 | 864.94 |
| 81 KSL | 用于重力測(cè)定的硫酸銅 | 864.932 |
| 81 KSM | 自動(dòng)抗人球蛋白測(cè)試系統(tǒng) | 864.93 |
| 81 KSN | 免疫組織學(xué)用自動(dòng)細(xì)胞洗滌離心機(jī) | 864.9285 |
| 81 KSO | 用于體外診斷的血庫離心機(jī) | 864.9275 |
| 81 KSP | 細(xì)胞冷凍設(shè)備和試劑 | 864.9225 |
| 81 KSQ | 血液混合稱重設(shè)備 | 864.9195 |
| 81 KSR | 血液及血液成分采集加工用空容器 | 864.91 |
| 81 KSS | 血庫供應(yīng)品 | 864.905 |
| 81 KST | 真空輔助血液采集系統(tǒng) | 864.9125 |
| 81 KSW | 冷凍血液加工系統(tǒng) | 864.9145 |
| 81 KSX | 體外診斷用非人類血液組分 | 864.916 |
| 81 KSY | 可視血型試劑盒 | 864.9185 |
| 81 KSZ | 自動(dòng)化血液分類和抗體檢測(cè)系統(tǒng) | 864.9175 |
| 81 KZL | 血液和血漿警報(bào)設(shè)備-乙肝核心抗體(IgM)測(cè)試 | 864.9205 |
?。▽徳u(píng)三部 黃長(zhǎng)瑾 趙鵬 供稿）
來源：中國(guó)器審
