發(fā)布日期：2018-10-18
從海藻中提煉的藥物能治療阿爾茨海默癥（俗稱“老年癡呆癥”）？中國工程院院士管華詩科研團隊參與研發(fā)的新藥“甘露寡糖二酸（GV－971）”，已于今年7月順利完成3期臨床試驗，為全球阿爾茨海默癥患者帶來“福音”，這種新藥就是來源于海藻中提取的海洋寡糖類分子。
海洋天然產(chǎn)物的特殊結(jié)構(gòu)和生物活性，對治療腫瘤和神經(jīng)疾病等疑難雜癥具有特殊效應(yīng)。今年79歲的管華詩致力于海洋藥物研發(fā)近40年，正帶領(lǐng)科研團隊打造“藍(lán)色藥庫”。他們用超算技術(shù)解決海洋新藥篩選難度大的“卡脖子”問題，并應(yīng)用中醫(yī)理論指導(dǎo)新藥研發(fā)顯示出奇效。“藍(lán)色藥庫”有望涌出源源不斷的創(chuàng)新成果。
海洋承載治療疑難雜癥新希望
人類主要生活在陸地上，所研發(fā)的藥物主要來源于陸地，但使用多了，就有可能產(chǎn)生耐藥性。于是，人們將目光轉(zhuǎn)向了浩瀚深邃的海洋。
中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院副院長呂志華介紹，為在深海環(huán)境中生存和繁衍，海藻、微生物、魚類等深海生物進(jìn)化出了獨特的基因，耐寒、耐熱、耐高壓，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)奇特、活性多樣的海洋天然產(chǎn)物，它們?yōu)楝F(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)信息，是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等人類重大疾病藥物先導(dǎo)化合物的重要源泉。
管華詩告訴記者，人類已發(fā)現(xiàn)了3.5萬個海洋天然產(chǎn)物，其中一半以上都有生物活性，遠(yuǎn)比陸地上動植物天然產(chǎn)物的生物活性要高，而且還有很多未知的海洋天然產(chǎn)物，因此海洋能提供大量藥物先導(dǎo)化合物。但迄今為止，只有13個海洋新藥上市，海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)潛力巨大。
在已上市的13個海洋新藥中，我國貢獻(xiàn)了其中一個，就是管華詩1985年研發(fā)的藻酸雙酯鈉（PSS），它是從天然海藻中提取出的多糖硫酸酯類藥物，用于預(yù)防和治療缺血性心、腦血管疾病。
記者在采訪中了解到，成功上市的海洋藥物之所以少，一是海洋生物獲取難，這需要科考船和先進(jìn)深海取樣裝備支撐；二是研發(fā)難度大，海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、含量極微，規(guī)模化制備難度大；三是研發(fā)歷程長，從天然產(chǎn)物到活性化合物、先導(dǎo)化合物、候選藥物，再到三期臨床試驗，需要耗費大量人力、物力、財力和時間，任何一個環(huán)節(jié)出問題都會讓新藥“夭折”。
進(jìn)入21世紀(jì)后，海洋藥物的開發(fā)和上市速度明顯加快，十幾年間，先后有8個海洋藥物被美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）或歐盟EMEA（歐洲藥品評估局）批準(zhǔn)上市。到2016年，海洋藥物的全球市場達(dá)到86億美元，已成為藍(lán)色經(jīng)濟發(fā)展中的重要一極。
“近年來，隨著海洋、化學(xué)、生物、醫(yī)藥等學(xué)科基礎(chǔ)研究不斷發(fā)展，海洋裝備技術(shù)不斷升級，海洋生物醫(yī)藥進(jìn)入了深度規(guī)模化開發(fā)的新階段。”管華詩說。
據(jù)了解，世界各國尤其是美國、日本及歐盟等國家紛紛制訂相應(yīng)計劃，斥巨資開發(fā)海洋生物資源，海洋藥物已經(jīng)成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域競爭的熱點。
篩選難度大 超算技術(shù)沖破“卡脖子”問題
去年以來，管華詩科研團隊致力于打造中國“藍(lán)色藥庫”，已初步構(gòu)建了海洋生物資源庫和海洋藥物相關(guān)信息庫，未來將重點開發(fā)海洋小分子藥物、海洋糖類藥物、海洋中藥和海洋生物功能制品。
在“藍(lán)色藥庫”開發(fā)中，管華詩帶領(lǐng)的中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院從事基礎(chǔ)研究，青島海洋生物醫(yī)藥研究院從事產(chǎn)業(yè)化，臨床試驗和上市推廣則交給合作企業(yè)；青島海洋生物醫(yī)藥研究院還與正大制藥（青島）有限公司組建了總規(guī)模50億元的“中國藍(lán)色藥庫開發(fā)基金”，初步形成了海洋藥物研發(fā)的全鏈條。
青島海洋生物醫(yī)藥研究院首席科學(xué)家楊金波說，海洋生物樣品資源非常珍貴，天然產(chǎn)物含量極微，往往只能做非常有限的實驗。在確定其有藥用價值前，一般不進(jìn)行大規(guī)模人工制備。因為海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人工制備難度大、成本高，一旦沒有藥用價值，大規(guī)模制備產(chǎn)品就白白浪費。在這種情況下，海洋藥物篩選準(zhǔn)確率不足20％。
在打造“藍(lán)色藥庫”過程中，青島海洋生物醫(yī)藥研究院致力于利用超算技術(shù)解決海洋藥物篩選難度大的“卡脖子”問題。他們建立了包含約3萬個海洋天然產(chǎn)物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，也初步構(gòu)建了美國食品藥品監(jiān)督管理局公布的所有藥物分子靶點數(shù)據(jù)庫。 “我們將依托青島、濟南和無錫的超算資源和已建立的數(shù)據(jù)庫資源，將海洋產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)與藥物分子靶點數(shù)據(jù)進(jìn)行比對與計算，就像是‘鑰匙’和‘鎖’進(jìn)行比對與計算。”楊金波說。
專家表示，過去是微量海洋天然產(chǎn)物對特定疾病的盲試，應(yīng)用超算技術(shù)則是大數(shù)據(jù)計算與匹配，這項技術(shù)將把海洋藥物篩選準(zhǔn)確率從不足20％提升至60％以上。
記者采訪了解到，隨著這項技術(shù)迭代升級，未來可進(jìn)行逆向藥物研發(fā)：即根據(jù)藥物分子靶點數(shù)據(jù)自動生成可治療這一病癥的化合物結(jié)構(gòu)，然后大規(guī)模人工制備新型化合物，再開展新藥研發(fā)和臨床試驗。
應(yīng)用中藥理論指導(dǎo)海洋新藥研發(fā)顯奇效
管華詩告訴記者，為治療阿爾茨海默癥，16個國家進(jìn)行了130多個藥品的試驗都失敗了，GV－971之所以能成功是因為在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研發(fā)，療效是多組分、多靶點、協(xié)同作用的結(jié)果。這個藥品不僅作用于頭部海馬體，還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。
專家表示，GV－971新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開辟了新路徑，并有望引領(lǐng)海洋糖類藥物研發(fā)新浪潮，促進(jìn)中藥理論與海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)深度融合，對提升我國在創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域的國際地位具有深遠(yuǎn)意義。 繼治療阿爾茨海默癥的新藥后，管華詩院士團隊又有兩個海洋新藥即將問世：治療結(jié)腸癌的BG136和抗HPV病毒的TGC161，其中BG136是從南極冰藻中提取天然產(chǎn)物研發(fā)而成，擬于明年年底申報臨床。
“通過分析國內(nèi)外開發(fā)上市的海洋藥物的結(jié)構(gòu)特點，不難發(fā)現(xiàn)，基于糖的海洋藥物占有很大比重，藻酸雙酯鈉（PSS）和GV－971都是海洋糖類藥物，BG136和TGC161也是糖類藥物。”中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院院長于廣利說，“海洋糖類藥物是我們努力的重要方向。”
多支科研力量齊發(fā)力
除了管華詩帶領(lǐng)的中國海洋大學(xué)科研團隊，國內(nèi)還有多支科研力量致力于海洋生物醫(yī)藥研發(fā)，其中自然資源部第三海洋研究所、中國科學(xué)院海洋研究所和中山大學(xué)等科研院所及高校都是海洋藥物開發(fā)的重要力量。
自然資源部第三海洋研究所研究員楊獻(xiàn)文帶領(lǐng)的科研團隊依托中國海洋微生物菌種保藏管理中心，正在對庫藏的2萬多株深海微生物進(jìn)行研究。通過和一家制藥公司合作，針對肝癌、宮頸癌等5種癌癥，從深海微生物中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作，從中發(fā)現(xiàn)一個具有很好開發(fā)應(yīng)用潛力的先導(dǎo)化合物。
中國科學(xué)院海洋研究所研究員史大永帶領(lǐng)的課題組，正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要負(fù)性調(diào)控因子，已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點。
“我們開展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究，構(gòu)建了溴系化合物生物活性信息庫。”史大永說，他們對溴系化合物庫進(jìn)行酶水平、細(xì)胞水平的體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)具有強PTP1B抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導(dǎo)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物“海普諾”，不僅結(jié)構(gòu)新穎，而且對PTP1B具有更強的抑制活性，可用于治療2型糖尿病及肥胖。
原創(chuàng)新藥占我國藥品數(shù)量的比例一直偏低，而海洋生物醫(yī)藥則是我國追趕原創(chuàng)新藥國際水平的新機遇。
專家指出，我國海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍相對薄弱。“國內(nèi)的海洋藥物研究多停留在初級代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)注重海洋生物的基礎(chǔ)研究，多學(xué)科交叉，集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物。”史大永說。
無論是立項、投資，還是藥物開發(fā)、銷售推廣，企業(yè)都應(yīng)該是海洋藥物研發(fā)的主體。而目前我國關(guān)于海洋生物醫(yī)藥方面的研究工作，大部分還是由高校和科研院所完成。
專家認(rèn)為，我國一些具備轉(zhuǎn)化前景的海洋藥物研發(fā)項目，盡管具有很好的科研基礎(chǔ)，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實驗等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。高校和科研院所擁有科技開發(fā)實力，但對市場往往不如企業(yè)敏感，應(yīng)當(dāng)加快推動產(chǎn)學(xué)研合作，把好的成果變成新藥。
管華詩建議，要在全國范圍內(nèi)形成海洋藥物開發(fā)互利共贏的合作機制。例如實施“藍(lán)色藥庫”大科學(xué)計劃，將全國最優(yōu)秀的海洋科研力量集合起來，強化工程化、產(chǎn)業(yè)化開發(fā)平臺建設(shè)，讓最頂尖的團隊組合在一起協(xié)同創(chuàng)新，形成海洋藥物開發(fā)的全鏈條。
來源：經(jīng)濟參考報
