發(fā)布日期：2018-10-12
9月26日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室劉濤團隊在《美國化學(xué)會志》雜志（Journal of the American Chemical Society，IF=14.357）在線發(fā)表了題為“Proteomic identification of protein tyrosine phosphatase and substrate interactions in living mammalian cells by genetic encoding of irreversible enzyme inhibitors”的研究論文，用化學(xué)生物學(xué)與合成生物學(xué)的手段，通過細胞工程改造將人工合成的磷酸化酶抑制劑通過遺傳編碼的形式編碼到人類細胞的蛋白組上，開發(fā)了一種全新的尋找磷酸化酶藥物靶點的技術(shù)。該研究成果獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的支持。
蛋白的酪氨酸磷酸化修飾是重要的蛋白翻譯后修飾方式之一，在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，其調(diào)控異常與疾病的發(fā)生息息相關(guān)。該修飾方式在人體內(nèi)由90個蛋白酪氨酸激酶（PTK，負責(zé)添加磷酸基團）和103個蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，負責(zé)去掉磷酸基團）可逆調(diào)控。迄今為止，研究者們廣泛研究PTK在相關(guān)疾病發(fā)生中的作用，目前已經(jīng)有20多種基于PTK的藥物在臨床上應(yīng)用，多年來無論是學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界，一直是國際制藥領(lǐng)域的焦點。相比之下，雖然有個別PTP的抑制劑在臨床研究階段，然而由于研究技術(shù)的瓶頸，絕大多數(shù) PTP的功能及其與疾病關(guān)系的研究仍然處于初級階段。
針對這一國際難題，北京大學(xué)劉濤團隊采用基因密碼子擴展技術(shù)，通過改造細胞的蛋白翻譯機器，實現(xiàn)了組織活細胞中編碼一系列人工合成的PTP共價抑制劑。進一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在活細胞中原位捕獲誘發(fā)疾病的蛋白磷酸化修飾位點及與其相互作用的PTP，為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點提供了新思路。
來源：科技部
