發(fā)布日期：2018-09-28
9月20日，一篇“新研究挑戰(zhàn)分子生物學(xué)中心法則”的報(bào)道表示，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的新研究表明，RNA在DNA修復(fù)過程中短暫現(xiàn)身，隨后隱退。這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是RNA在DNA“失能”時(shí)，主持生命密碼的傳遞工作。
然而，在1957年，英國(guó)科學(xué)家弗朗西斯·克里克在學(xué)術(shù)會(huì)議講座最先提出“中心法則”時(shí)，RNA還未入得人眼。中心法則是分子生物學(xué)中的教條、準(zhǔn)則，高度概括出遺傳信息的傳遞規(guī)律。
據(jù)文獻(xiàn)記載，中心法則開篇時(shí)介紹道，“遺傳物質(zhì)的主要功能是控制（不一定直接）蛋白質(zhì)的合成”，關(guān)注點(diǎn)聚焦于主要遺傳物質(zhì)DNA，以及最終產(chǎn)物蛋白質(zhì)，只在“不一定直接”中表達(dá)了對(duì)RNA作用的猜測(cè)。因此隨后幾十年，人們先入為主地將RNA的作用理解為“跑龍?zhí)?rdquo;。
在不久前，香山科學(xué)會(huì)議召開主題為“核糖核酸與生命調(diào)控及健康”的第632次學(xué)術(shù)討論會(huì)，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校教授付向東在會(huì)上表示，隨著大量非編碼RNA被發(fā)現(xiàn)，人們逐漸意識(shí)到RNA在生命活動(dòng)中的作用被低估了，“蛋白質(zhì)能干的事情，RNA基本都能干。”他連用幾個(gè)“puzzle（謎）”總結(jié)RNA在生物學(xué)中的未知。
“暗黑教主”蘊(yùn)藏多大暗能量？
浩瀚如海的非編碼RNA仍有無數(shù)未知
2010年，《科學(xué)》雜志評(píng)選出本世紀(jì)前10年的十大科學(xué)成就。其中第一個(gè)就是“黑暗”基因組。《科學(xué)》給出的理由是，之前基因常常會(huì)得到所有的榮耀。但現(xiàn)在研究人員認(rèn)識(shí)到，編碼蛋白質(zhì)的基因區(qū)域僅占整個(gè)基因組中的1.5%，而其余的基因組部分，包括長(zhǎng)短不一的非編碼核糖核酸（RNA）基因過去曾被當(dāng)作“垃圾”，現(xiàn)在被證明它們與其他的基因同樣重要。
數(shù)目巨大、種類繁多是非編碼RNA的特點(diǎn)之一。人們至今還難以摸準(zhǔn)它的脾氣，例如，相關(guān)研究表明，相似序列的RNA，從密碼結(jié)構(gòu)上看可以認(rèn)為是相同的，但翻譯（信使RNA在細(xì)胞質(zhì)里的核糖體上指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的過程）的效率卻大相徑庭。
而無處不在則是它的另一個(gè)顯著特點(diǎn)。這不僅體現(xiàn)在它大量存在于細(xì)胞內(nèi)的各個(gè)細(xì)胞器中，還體現(xiàn)在它時(shí)刻在刷著“存在感”。它能量巨大，現(xiàn)已確認(rèn)，非編碼RNA參與了包括從干細(xì)胞維持、胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、凋亡、代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、感染以及免疫應(yīng)答等幾乎所有生理或病理過程的調(diào)控。
然而，從人類基因組計(jì)劃提出到完成，耗時(shí)近20年，人們僅僅解密了占整個(gè)基因組1.5%的約兩萬(wàn)個(gè)基因，雖然隨著技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，解密效率大幅提高，但浩瀚如海的非編碼序列所扮演的“角色”，對(duì)于人類來說仍然有無數(shù)個(gè)謎團(tuán)。
近年的研究表明，占人類基因組97%的非編碼序列具有重要的生物學(xué)功能，且與人類的疾病相關(guān)。“但我們對(duì)這些非編碼序列的了解只是‘冰山一角’。”中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所核酸生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員陳潤(rùn)生表示，目前，人類對(duì)人類基因組絕大部分序列的功能還是未知狀態(tài)。
近九成RNA留在核里做什么？
曾被忽略的細(xì)胞核依然是研究的“黑洞”
那么非編碼RNA的真面目究竟如何呢？陳潤(rùn)生的團(tuán)隊(duì)從源頭開始摸索：?jiǎn)栴}最終聚焦于中心法則指揮棒下，DNA轉(zhuǎn)錄為RNA后，“命運(yùn)”最終走向了何方。為了對(duì)整體的遺傳信息做一個(gè)梳理，他們用生物信息學(xué)方法追蹤了所有RNA的去處。
研究結(jié)果表明，同樣的RNA“人設(shè)”，實(shí)際存在4種“命運(yùn)”。陳潤(rùn)生介紹，一種情況RNA是命運(yùn)終點(diǎn)，不再發(fā)展；二是只有一小段翻譯；三是按照經(jīng)典的中心法則“按部就班”地翻譯；四是過度翻譯，就是可以對(duì)一段RNA循環(huán)翻譯幾個(gè)來回，形成一個(gè)蛋白質(zhì)。
那么這些“命運(yùn)”都出現(xiàn)在哪些“劇情”中呢？以RNA作為命運(yùn)終結(jié)的那一支為例，陳潤(rùn)生團(tuán)隊(duì)以海拉細(xì)胞系為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)由DNA轉(zhuǎn)錄為RNA后，89%的RNA并不走出細(xì)胞核。“這是出乎預(yù)料的，它們轉(zhuǎn)錄出來卻并不走出細(xì)胞核，留在核里做什么呢？”陳潤(rùn)生表示，新的發(fā)現(xiàn)帶來的是更大的未知。
細(xì)胞核中居然留存了將近九成的RNA，生命為什么會(huì)在進(jìn)化中留下這樣的機(jī)制？對(duì)于過去近百年始終把目光聚焦于細(xì)胞質(zhì)的生命科學(xué)學(xué)者來說，細(xì)胞核中發(fā)生的一切宛如“黑洞”，目前仍無法想象。
“過去在中心法則的主導(dǎo)下，細(xì)胞質(zhì)被認(rèn)為是主要場(chǎng)所，而實(shí)際上囿于核中的非編碼RNA的生物學(xué)作用、結(jié)構(gòu)等迄今為止還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有破譯。”陳潤(rùn)生說，目前學(xué)界雖然已經(jīng)開始意識(shí)到非編碼RNA并非“垃圾”，但相關(guān)研究方法仍是基于細(xì)胞質(zhì)為主要場(chǎng)所，而對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的RNA是什么樣的反應(yīng)體系、什么樣的結(jié)構(gòu)還知之甚少。
超保守序列為何“亙古不變”？
非編碼RNA之外或許還有更多謎題
一條長(zhǎng)鏈條的非編碼RNA，在一些情況下會(huì)只進(jìn)行局部的翻譯，生成小肽（蛋白質(zhì)片段）。而大量的研究表明這個(gè)非編碼RNA本身和它翻譯出來的小肽，都具有明顯的生物學(xué)功能，而且它們的生物學(xué)功能并不一致。
也就是說，對(duì)于生命這個(gè)超大型的機(jī)器來說，有的“小螺絲釘”表現(xiàn)出“一托二”甚至“一托多”的功能。
“我們?cè)谶@方面也進(jìn)行了梳理工作。”陳潤(rùn)生介紹，通過非編碼RNA找到了100多個(gè)小肽，并統(tǒng)計(jì)這些翻譯成為蛋白片段的生命活動(dòng)是如何啟動(dòng)的。結(jié)果也出乎研究人員預(yù)料，大量的啟動(dòng)密碼子與中心法則中的精細(xì)調(diào)控部分中提到的負(fù)責(zé)啟動(dòng)的密碼子并不一致，但這種翻譯并非隨機(jī)，而是受調(diào)控的。進(jìn)一步的調(diào)控研究仍在推進(jìn)中。
陳潤(rùn)生認(rèn)為，在編碼區(qū)之外可能存在量級(jí)在20萬(wàn)左右的轉(zhuǎn)錄本（轉(zhuǎn)錄是指遺傳信息從DNA轉(zhuǎn)移到RNA，在RNA聚合酶的作用下形成一條與DNA堿基序列互補(bǔ)的信使RNA的過程。信使RNA攜帶遺傳信息，能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。轉(zhuǎn)錄本則是由一條DNA通過轉(zhuǎn)錄形成的一種或多種成熟的信使RNA），現(xiàn)在充分研究的大約有三四千個(gè)左右。
“人類研究視野觸及到的應(yīng)該只占基因組的一半。另外一半中，也許有新的東西可能去開展新的探索。”陳潤(rùn)生提出未來可能的研究方向。他舉例道，在生物進(jìn)化的研究中，發(fā)現(xiàn)有200—300個(gè)堿基長(zhǎng)度的超保守序列保守到一個(gè)堿基都不差，但它們中有一些沒有任何轉(zhuǎn)錄RNA、也不存在于任何的調(diào)控區(qū)。這些超保守序列目前沒有任何功能的線索，是什么讓它們至關(guān)重要到不能夠出現(xiàn)一絲一毫的差錯(cuò)和變化呢？陳潤(rùn)生認(rèn)為，從這些無解的現(xiàn)象入手，可能找到突破現(xiàn)有理論體系的創(chuàng)新。
實(shí)際上，對(duì)于這些超保守序列的任何操作，包括基因敲除、基因編輯等，目前并沒有證明產(chǎn)生哪方面的生命活動(dòng)的變化。這些保守序列就如同站在智利復(fù)活節(jié)島上的石像般展現(xiàn)出亙古不變的氣質(zhì)。
“在我們的基因組當(dāng)中，在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象之外，也許隱含著大量的不被人們輕易察覺的現(xiàn)象。”陳潤(rùn)生表示，RNA的巨大潛能是已知的未知之一，而或許還存在著組合、結(jié)構(gòu)等未知的巨大機(jī)制并未進(jìn)入人們的視野。（張佳星）
來源：科技日?qǐng)?bào)
