發(fā)布日期：2018-09-11
1977年1月，著名 Framingham 心臟研究會發(fā)現(xiàn)一個(gè)驚人現(xiàn)象：高密度脂蛋白（HDL）膽固醇竟然是一種對身體有益的膽固醇。研究人員發(fā)現(xiàn)，人體血液中的 HDL 含量越高，心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)越低。而且這個(gè)結(jié)論適用于所有人，無關(guān)年齡和性別。事實(shí)上，在心衰高發(fā)人群——50 歲以上人群中，HDL 是唯一一個(gè)可靠的心臟病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)。
自此，大家都堅(jiān)信 HDL 膽固醇與心臟健康有著密不可分的關(guān)系。本著 HDL 能夠有效預(yù)防心臟病發(fā)作并挽救生命的美好構(gòu)想，制藥公司認(rèn)為 HDL 能給公司帶來巨大效益，因此眾制藥公司擠破頭皮斥巨資開發(fā)促 HDL 藥。
然而，所有促 HDL 藥都失敗了。正如 2016 年《紐約時(shí)報(bào)》頭條中說的那樣，“期望落空了，膽固醇藥物對心臟健康沒有任何影響。”但是為什么呢？一種可能是，HDL 膽固醇在心臟病中沒有關(guān)鍵性的作用：簡而言之，兩者沒有因果關(guān)系。也許高 HDL 不能保護(hù)我們免得心臟病。也許高 HDL 只是心臟健康的一個(gè)標(biāo)志物。
經(jīng)常關(guān)注健康類新聞消息的人可能會發(fā)現(xiàn)一個(gè)現(xiàn)象，即這周被報(bào)道對人身體有益的東西下周可能就說是無益的了。流行病學(xué)就是這樣，目前大家認(rèn)為這門以尋求病因?yàn)槟康牡囊粋€(gè)醫(yī)學(xué)分支在追隨疾病病因上很難發(fā)揮重要作用。其實(shí) HDL 不能保護(hù)我們免得心臟病的原因很簡單： 相關(guān)性不是因果關(guān)系。兩個(gè)現(xiàn)象或趨勢在時(shí)間上相關(guān)的事實(shí)并不意味著其中一個(gè)現(xiàn)象會引起另一個(gè)現(xiàn)象的發(fā)生?？梢哉f，醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生中最重要的問題就是如何判斷哪些相關(guān)性是存在因果關(guān)系的，而哪些則只是純粹相關(guān)。
現(xiàn)在，研究人員正在使用一種新工具，這種新工具以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，有望用來確定慢性病的真正病因。研究人員表示，通過利用人之間的基因差異——例如，有的人千杯不倒，而有的人卻滴酒不能沾，抑或有的人對動(dòng)脈膽固醇水平很敏感，而有的人則不敏感——他們現(xiàn)在只需花少量的金錢和精力，就能模擬出大型臨床試驗(yàn)的效果，例如確定促 HDL 藥物是否真正有益。這個(gè)新技術(shù)，名為孟德爾隨機(jī)法，已被許多制藥公司用于決定藥物臨床試驗(yàn)需要進(jìn)行與否。
那么它是如何工作的呢？下面將以 HDL 為例來簡單闡述。在人群中，某些人攜帶可提高 HDL 水平的特定基因變體。如果 HDL 確實(shí)可以預(yù)防心臟病，那么攜帶特定基因變體的人應(yīng)該具有較低的心臟病發(fā)病率，并且比其他人更長壽。如果真的是這樣的話，那么通過藥物或飲食提高 HDL 確實(shí)是一個(gè)很好的主意。在斥巨資進(jìn)行促 HDL 藥物的臨床試驗(yàn)時(shí)，不應(yīng)當(dāng)簡單地按照參試人員隨機(jī)分配的原則，而應(yīng)事先確定哪些人員攜帶提高 HDL 水平的特定基因。
在搞清楚相關(guān)性與因果關(guān)系的區(qū)別之前，一些科學(xué)家已經(jīng)開展了諸多單純隨機(jī)分配的對照試驗(yàn)。英國布里斯托爾大學(xué)的流行病學(xué)家 George Davey Smith 說：“我們都被招募進(jìn)了一個(gè)試驗(yàn)，但是在概念上，我們對這個(gè)試驗(yàn)其實(shí)還不清楚。”他是提出這種新技術(shù)可作為解決醫(yī)學(xué)研究中因果關(guān)系和相關(guān)性的寶貴工具的先鋒科學(xué)家。
該方法已經(jīng)解決了關(guān)于心臟病的長期和關(guān)鍵問題，終于給 40 年來 HDL 與心臟病之間的不確定性畫上了句號。2012 年，一項(xiàng)大型國際合作報(bào)告稱，盡管 HDL 與心臟病之間存在令人印象深刻的相關(guān)性，但攜帶可提高 HDL 水平的特定基因變體的人群心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)并不少于其他人群。簡而言之，雖然 HDL 與心臟病呈負(fù)相關(guān)，但這之間不存在任何因果關(guān)系。這就是促 HDL 藥物開發(fā)失敗的原因。
相關(guān)性并不等同因果關(guān)系
Davey Smith 和他同事 Shah Ebrahim 可以說是制藥和公共衛(wèi)生界革命的主要推動(dòng)者了。他們倆也是彼此真正的知音，兩人最初在 90 年代因?qū)u滾樂的熱衷而結(jié)識，后來到學(xué)術(shù)上對公共健康中流行病學(xué)未得到相應(yīng)認(rèn)可而一同感到失望。2000 年，他們倆為 International Journal of Epidemiology 雜志撰寫了長篇社論，向流行病學(xué)界詢問 21 世紀(jì)是否能成為流行病學(xué)的春天呢？
他們指出，流行病學(xué)曾在確定如艾滋病、寨卡病等傳染病的原因方面起著至關(guān)重要的作用，其中部分原因是實(shí)驗(yàn)猜想可以在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)還可以很容易說服政府在實(shí)地中進(jìn)行測試。但是，心臟病和癌癥等慢性疾病則完全不同。流行病學(xué)只能用來提供飲食、生活方式和疾病之間的相關(guān)性。根據(jù)這些相關(guān)性，只能產(chǎn)生一些關(guān)于可能原因的假設(shè)。然而，Davey Smith 和 Ebrahim 關(guān)注的是其他流行病學(xué)家往往選擇避開的一些東西：他們依據(jù)假設(shè)來對人們的上生活和飲食提供建議，而未嚴(yán)格地進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)可能決定他們是否正確，且非常昂貴。
在醫(yī)學(xué)中，用來嚴(yán)格地檢驗(yàn)假設(shè)的試驗(yàn)稱為隨機(jī)對照試驗(yàn)。受試者被隨機(jī)分配（通常數(shù)千或數(shù)萬）干預(yù)（藥物或飲食）或?qū)φ眨ò参縿?，然后進(jìn)行長期（如果需要，可達(dá)數(shù)年）試驗(yàn)，來確定效果。在這些試驗(yàn)中，隨機(jī)分配是關(guān)鍵因素：它最大限度地弱化了受試者的包括行為、文化、教育以及社會經(jīng)濟(jì)能力等可能影響試驗(yàn)結(jié)果的其他特征。但是，這樣的臨床試驗(yàn)耗資巨大。而且，可能不符合倫理規(guī)范。就像任何科學(xué)實(shí)驗(yàn)一樣，即使花費(fèi)大量資金，即使再怎么精心設(shè)計(jì)，最終仍然可能得到錯(cuò)誤的結(jié)論。
到 2000 年，Davey Smith 突然想到基因組學(xué)可能可以作為以上問題的解決方案。他一直在研究心臟病和同型半胱氨酸之間的關(guān)系。高水平的同型半胱氨酸，和低水平的 HDL 一樣，往往與心臟病有關(guān)，但同型半胱氨酸和心臟病的發(fā)生僅僅是有相關(guān)性呢，還是有因果關(guān)系嗎？研究人員進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn)，他們利用葉酸（B 族維生素）來降低血中同型半胱氨酸濃度。Davey Smith 意識到，如果能找到先天血液中同型半胱氨酸水平偏高或偏低的個(gè)體，就可以解決這兩者之間的因果關(guān)系問題。如果這兩種個(gè)體患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)有顯著性差異，那么這將有力地說明同型半胱氨酸和心臟病的發(fā)生具有因果關(guān)系。
令人興奮的是，除了同型半胱氨酸水平以外，這兩個(gè)試驗(yàn)組之間的其他所有特征都是隨機(jī)的，就像普通的隨機(jī)試驗(yàn)一樣。不僅每個(gè)人出生后的行為，暴露源以及生活經(jīng)歷是隨機(jī)的，從理論上講，所有其他基因上的影響也是隨機(jī)的。每個(gè)攜帶升高同型半胱氨酸或降低同型半胱氨酸基因變體的基因組都是隨機(jī)組成的，因?yàn)槲覀儚母改赣H繼承的基因是隨機(jī)組合事件。
Davey Smith 知道，決定成敗的關(guān)鍵將在于細(xì)節(jié)。造成孟德爾隨機(jī)化失敗可能有很多原因。其中有一個(gè)就是基因的多效性，即某些基因能控制著多種性狀。試想，高半胱氨酸或 HDL 相關(guān)的變異也會對智力產(chǎn)生影響，后者可能會影響人們的社會經(jīng)濟(jì)地位和整體健康狀況。也就是說，這種基因多效性通過引入新的因果關(guān)系因素來“混淆”同型半胱氨酸或 HDL 在心臟病中的作用。
2000 年，Davey Smith 和 Ebrahim 參加了印度北部的會議。在 4 小時(shí)的出租車程中，Davey Smith 向 Ebrahim 介紹了他的想法。“他向我解釋了三次，我才真正理解他的意思。”Ebrahim 說。三年后，兩位研究人員在 International Journal of Epidemiology 期刊上發(fā)表了一篇長達(dá) 22 頁的論文，不僅解釋了如何使用孟德爾隨機(jī)化，還提到了他們想到的可能導(dǎo)致結(jié)論錯(cuò)誤的不合理使用方式。
基因發(fā)現(xiàn)
在他們的想法可以投入實(shí)踐之前，基因組學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家們意識到他們也需要“清理”一下舊想法和觀念了。人類性狀遺傳基礎(chǔ)的研究者一直在與自己的虛假聯(lián)想進(jìn)行斗爭。最后，研究變得足夠大（通常涉及成千上萬的人），并且可以明確地檢測出人類從身體特征和個(gè)性到疾病風(fēng)險(xiǎn)的任意遺傳變異。Davey Smith 說，毫不夸張，目前已經(jīng)有“成千上萬的遺傳變異”可以被用在科研工作中。
到目前為止，孟德爾隨機(jī)化法已經(jīng)揭密許多因素與心臟病發(fā)病之間到底是否有因果關(guān)系，包括 HDL（非因果關(guān)系），同型半胱氨酸（非因果關(guān)系），攜帶“壞”膽固醇的低密度脂蛋白（因果關(guān)系），還包括炎癥標(biāo)記物 C 反應(yīng)蛋白，之前作為心臟病的潛在原因，曾引起了媒體的廣泛關(guān)注，但是現(xiàn)在，被證明似乎僅僅存在相關(guān)性。
現(xiàn)在，制藥公司正與來自布里斯托爾大學(xué)或其他機(jī)構(gòu)的研究人員合作，以實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)完成前對藥物進(jìn)行預(yù)測，從而降低藥物開發(fā)成本帶來的巨大風(fēng)險(xiǎn)。這意味著這種新的工具不僅可以預(yù)測哪些藥物可能起作用，還可以預(yù)測這些藥物將帶來多大的效果，以及預(yù)估試驗(yàn)的規(guī)模大小。
英國劍橋大學(xué)自然隨機(jī)試驗(yàn)中心的介入心臟病專家和公共衛(wèi)生研究員 Brian Ference 說：“公司需要投入巨額資金來測試藥物的有效性。然而，如果這些公司選擇錯(cuò)了藥物分子，或試驗(yàn)沒有得到很鼓舞人心的結(jié)果，那么他們不僅會失去投資資金，而且也會失去多年的工作。”“在心臟病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)中 40 年來這種現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn)。”
太簡單了
隨著其他學(xué)科的研究人員意識到孟德爾隨機(jī)化法有著揭露因果關(guān)系本質(zhì)的潛力，他們把這種思想借鑒到了自己的領(lǐng)域，甚至包括社會科學(xué)，心理學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域?，F(xiàn)在，研究人員可以通過分析胖瘦不同個(gè)體的基因?qū)凭x的影響，可以用來預(yù)測他們是否有可能嗜酒。同樣地，利用這個(gè)原理，他們可以使心理疾病患者和某些容易造成抑郁癥、精神分裂或其他心理疾病的因素隔離，從而讓患者能正常生活。
迄今為止，已經(jīng)有超過 250 項(xiàng)相關(guān)的研究試著解決此類問題，有的利用了與所研究的特征相關(guān)的數(shù)百種基因變體：例如，是否身高更高會導(dǎo)致男性薪酬更高（研究發(fā)現(xiàn)答案顯然是“是的”，身高每高 2 英寸，年薪高 1000 到 2000 美元），神經(jīng)過敏是否會導(dǎo)致吸煙、反之是否也成立（目前尚不清楚），戴眼鏡是否會使人變成書蟲（顯然相反，是學(xué)習(xí)才導(dǎo)致了近視發(fā)生），大麻的使用是否會導(dǎo)致精神分裂癥（答案傾向于是）。
Davey Smith，Ebrahim 和其他孟德爾隨機(jī)化法的先驅(qū)們在對該技術(shù)感到興奮的同時(shí)，現(xiàn)在都有點(diǎn)擔(dān)心不合理或錯(cuò)誤使用的出現(xiàn)。Davey Smith 說，即使使用過程沒有錯(cuò)誤，很多人也很容易會過度解讀實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如，孟德爾隨機(jī)化法可以告訴研究人員，自受孕那一刻起，某基因變異是否會增加或降低疾病風(fēng)險(xiǎn)——即某基因?qū)€(gè)體的終生影響。但這是一個(gè)不同的問題，Davey Smith 說，“即使到 60 歲，服用藥物抑或是改變飲食對于疾病的發(fā)生都是有影響的。因此，要真正確定因果關(guān)系，仍然需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”
Davey Smith 和其他人最擔(dān)心的是，隨著基因組數(shù)據(jù)庫成倍增加，基因幾乎可以與任何生物學(xué)甚至行為學(xué)變量聯(lián)系起來，因此因果關(guān)系和相關(guān)性研究將變得幾乎毫不費(fèi)力。
布里斯托爾大學(xué)擁有一個(gè)名為 MR-base 的平臺，任何人都可以在此進(jìn)行虛擬實(shí)驗(yàn)，但前提是不能從此采集任何數(shù)據(jù)。
“現(xiàn)在，坐在辦公桌前，只用 10 分鐘，你就可以進(jìn)行這些研究。這太簡單了，”費(fèi)倫斯說。“大量的相關(guān)研究出現(xiàn)，很可能會引起該技術(shù)的眾多爭議。”
來源：麻省理工科技評論
