發(fā)布日期：2018-09-06
各有關(guān)單位：
為進(jìn)一步規(guī)范CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑的注冊申報(bào)和技術(shù)審評，提高審評效率，統(tǒng)一審評尺度，根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2018年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑技術(shù)指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、企業(yè)調(diào)研、專題研究和專家討論，形成了征求意見稿。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善。
請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年10月7日前反饋我中心。
聯(lián)系人：劉容枝、何靜云、陳慧毅
電話： 010-86452874，010-86452863，010-86452864
電子郵箱： liurz@cmde.org.cn，hejy@cmde.org.cn，chenhy@cmde.org.cn
附件：1. CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）
2.反饋意見表
國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2018年9月5日
附件1
CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
二、范圍
藥物代謝酶在藥物體內(nèi)代謝過程中起著重要作用，其活性強(qiáng)弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強(qiáng)度和持久性。人體內(nèi)的藥物代謝酶主要有細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質(zhì)子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：1、急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不穩(wěn)定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者；2、外周動(dòng)脈性疾病患者；3、近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無藥理活性，主要經(jīng)CYP2C19酶代謝活化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，后者與血小板表面的P2Y12受體不可逆結(jié)合，抑制血小板聚集，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。
CYP2C19酶的編碼基因?yàn)镃YP2C19基因，位于人類10號染色體上。CYP2C19基因含有42個(gè)等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正?；钚?。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國人群中存在的2種主要的等位基因，在中國人群的發(fā)生頻率分別為23.1～35%和2～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的CYP2C19酶活性增強(qiáng)，在中國人群的發(fā)生頻率約為0.5-4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影響CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因還包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這些等位基因在中國人群的發(fā)生頻率低，有待進(jìn)一步研究。
CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。而CYP2C19 PM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。UM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜合型；EM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*1純合型；IM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜合型；PM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3雜合型或純合型.
通過CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測，可將服藥人群分為上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。美國FDA在氯吡格雷藥物說明書中建議：對于CYP2C19 PM患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑。遺傳藥理學(xué)知識庫以及臨床遺傳藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件建議：對于CYP2C19 PM患者和IM患者，可選用其它抗血小板藥物（如普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行治療。2015年，原國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》也建議：對于CYP2C19 PM患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C1代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。
然而，對于哪些氯吡格雷服藥人群需進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，國內(nèi)外相尚無統(tǒng)一意見。2013年發(fā)布的《抗血小板治療中國專家共識》建議：CYP2C19基因型檢測臨床應(yīng)用價(jià)值有限，不推薦常規(guī)進(jìn)行。CPIC在隨后發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件中建議：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡稱為ACS/PCI患者），尚無證據(jù)表明CYP2C19基因型可用于指導(dǎo)氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。2014年發(fā)布的《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議》建議：不推薦常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，僅對PCI術(shù)后血栓高危、且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦進(jìn)行血小板功能檢測和CYP2C19基因型檢測。2017年發(fā)布的《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家建議》建議：CYP2C19基因型檢測主要對缺血高風(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者選用P2Y12抑制劑有參考價(jià)值。綜合考慮上述意見并結(jié)合中國實(shí)際情況，建議將本指導(dǎo)原則的預(yù)期適用人群限定為：
正在服用或?qū)⒁寐冗粮窭走M(jìn)行抗血小板治療的冠心病和缺血性卒中患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術(shù)后血栓高危且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風(fēng)險(xiǎn)或出血高風(fēng)險(xiǎn)患者、氯吡格雷常規(guī)劑量治療后發(fā)生不良心腦血管事件的患者、以及輕微缺血性中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作患者等。其中，PCI術(shù)后血栓高?；颊咭约叭毖唢L(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。
本指導(dǎo)原則所述CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑是指：利用分子生物學(xué)檢測技術(shù)，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列為檢測靶標(biāo)，對接受氯吡格雷治療患者的外周靜脈全血等基因組DNA中的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行體外定性檢測的試劑，用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對于其他分子生物學(xué)檢測技術(shù)，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評價(jià)和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。
本指導(dǎo)原則僅對用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑的相關(guān)要求進(jìn)行了說明，對用于其他藥物用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行修訂或補(bǔ)充其他的評價(jià)和驗(yàn)證。
本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
三、注冊申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價(jià)以及國內(nèi)外同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。其中，同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、最低檢測限及被測靶標(biāo)（基因多態(tài)性位點(diǎn)）等方面詳細(xì)說明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。除此之外，還應(yīng)說明被測靶標(biāo)純合型和雜合型在中國人群的發(fā)生頻率。
若被測靶標(biāo)為新的多態(tài)性位點(diǎn)，申請人還應(yīng)提交支持資料，以證明：1、攜帶新位點(diǎn)等位基因所編碼的CYP2C19酶對氯吡格雷具有預(yù)期的代謝活性；2、接受氯吡格雷治療且攜帶新位點(diǎn)等位基因的患者表現(xiàn)出預(yù)期的主要不良心血管事件；3、根據(jù)基因型調(diào)整抗血小板治療方案后，攜帶新位點(diǎn)等位基因的患者預(yù)后獲得改善。上述資料應(yīng)為體內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如：在預(yù)期適用人群體內(nèi)進(jìn)行的酶速率研究試驗(yàn)，基因型與預(yù)期適用人群的主要不良心血管事件關(guān)聯(lián)試驗(yàn)，基因型導(dǎo)向的抗血小板治療試驗(yàn)等。上述資料必須包括基于中國人群的國內(nèi)研究資料，且基于上述支持資料獲得的新位點(diǎn)可用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)的結(jié)論應(yīng)獲得行業(yè)認(rèn)可。
綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的要求。
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CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑主要原材料研究資料包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品及企業(yè)參考品的研究資料。
1. 此類產(chǎn)品的主要反應(yīng)成分一般包括人基因組核酸提取/純化試劑、檢測所需引物、探針、酶、dNTP、反應(yīng)緩沖液等。申請人應(yīng)提交相關(guān)原材料的選擇、制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料。如為申請人自制，應(yīng)提交詳細(xì)的工藝穩(wěn)定性研究資料；如為外購，還應(yīng)提交供應(yīng)商篩選資料以及供應(yīng)商提供的原材料質(zhì)量檢定報(bào)告。
1.1 引物、探針
CYP2C19基因多態(tài)性檢測一般針對三個(gè)等位基因CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17的多態(tài)性位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物和探針。申請人應(yīng)詳述引物、探針的設(shè)計(jì)原則，提供引物、探針核酸序列、模板核酸序列及兩者的對應(yīng)情況。建議設(shè)計(jì)兩套或多套引物探針以供篩選，針對待測位點(diǎn)的檢測靈敏度和特異性等進(jìn)行評價(jià)，選擇最佳設(shè)計(jì)，并提交詳細(xì)的篩選研究數(shù)據(jù)。同時(shí)應(yīng)針對引物、探針核酸序列進(jìn)行同源性比對，分析可能的非特異性檢測，如有同源序列應(yīng)著重評價(jià)是否會有交叉反應(yīng)。
申請人應(yīng)針對選定的引物、探針原材料進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，一般包括：分子量、純度（HPLC等）、濃度、探針熒光標(biāo)記基團(tuán)的激發(fā)波長和發(fā)射波長，以及功能性試驗(yàn)等，并依據(jù)評價(jià)結(jié)果建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
1.2 核酸提取/純化試劑
無論核酸提取/純化試劑是否包含在申報(bào)產(chǎn)品中，申請人均應(yīng)提供該試劑提取純化原理、主要組成成分、生產(chǎn)廠家及貨號或一類備案憑證號等信息。申請人應(yīng)針對該試劑的性能進(jìn)行驗(yàn)證，主要包括提取核酸片段長度范圍、提取純度、提取效率、重復(fù)性及抗干擾能力等，同時(shí)確認(rèn)各項(xiàng)性能是否滿足本產(chǎn)品檢測要求。
1.3酶
CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑可能涉及到的酶包括DNA聚合酶和尿嘧啶DNA糖基化酶（UDG/UNG）。申請人應(yīng)針對各種酶的活性進(jìn)行驗(yàn)證，提交功能性試驗(yàn)資料，并確定酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
DNA聚合酶應(yīng)具有DNA聚合酶活性，無核酸內(nèi)切酶活性，具熱穩(wěn)定性。UDG/UNG應(yīng)具有水解尿嘧啶糖苷鍵的活性，無核酸外切酶及核酸內(nèi)切酶活性。
1.4脫氧三磷酸核苷（dNTP）
包括dATP、dTTP、dCTP、dGTP和dUTP；應(yīng)提交對其純度、濃度、保存穩(wěn)定性等的驗(yàn)證資料，以及功能性試驗(yàn)資料，并確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
1.5緩沖液
應(yīng)明確反應(yīng)緩沖液的組成成分，并針對各種鹽濃度的選擇提交研究資料。
2. 質(zhì)控品
試劑盒的質(zhì)控體系通過設(shè)置各種試劑盒質(zhì)控品來實(shí)現(xiàn)。
CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑的質(zhì)控品應(yīng)包含各個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的野生型和純合型基因DNA，可分別設(shè)置在陰性質(zhì)控品和陽性質(zhì)控品中，亦可直接采用雜合子樣品進(jìn)行質(zhì)量控制。
同時(shí)，應(yīng)設(shè)置不含待測靶序列的空白質(zhì)控品用于交叉污染的質(zhì)控。
鑒于此類產(chǎn)品檢測目標(biāo)為人基因組序列，任何臨床樣本均應(yīng)有陽性反應(yīng)，因此試劑盒中可不另外設(shè)置內(nèi)標(biāo)對照。
質(zhì)控體系應(yīng)能夠?qū)z測全過程進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，包括試劑及儀器性能、可能的擴(kuò)增反應(yīng)抑制物（管內(nèi)抑制）、交叉污染等因素造成的假陰性或假陽性結(jié)果。質(zhì)控品可采用質(zhì)粒或臨床樣本的核酸提取液等?？瞻踪|(zhì)控品應(yīng)參與樣本核酸的平行提取。申請人應(yīng)針對質(zhì)控品原料選擇、制備、定值過程等提供詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，并對質(zhì)控品的檢測結(jié)果做出明確的范圍要求。
3. 企業(yè)參考品
企業(yè)參考品主要包括陽性參考品、陰性參考品、檢測限參考品、精密度參考品等。申請人應(yīng)提交有關(guān)企業(yè)參考品原料選擇、制備方法、基因序列確認(rèn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的研究資料，包括所用到的參考方法等。
3.1 陽性參考品、檢測限參考品和精密度參考品：可采用含人類基因組的臨床樣本或其核酸提取液，樣本類型與待測樣本一致。應(yīng)包含所有多態(tài)性位點(diǎn)的野生型、純合和雜合型，其中純合型如發(fā)生率極低亦可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒樣品。檢測限參考品可選擇最低檢測限濃度（95%檢出率）或接近最低檢測限濃度（例如100%檢出率）的樣本；精密度參考品應(yīng)至少包括低濃度（人類基因組DNA）樣本。
3.2 陰性參考品：應(yīng)考慮檢測特異性的評價(jià)，納入同源序列交叉反應(yīng)樣本、干擾樣本等。
如CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑已有國家參考品，企業(yè)參考品的要求應(yīng)不低于國家參考品要求。
?。ㄈ┲饕a(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料
主要生產(chǎn)工藝研究資料包括工作液配制（引物、探針濃度、酶濃度、dNTP濃度、緩沖液離子濃度等）、分裝和凍干（如有）、熒光標(biāo)記等工藝過程的描述及確定依據(jù)。生產(chǎn)過程應(yīng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行有效控制，可采用流程圖方式描述生產(chǎn)工藝，標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，并詳細(xì)說明該步驟的質(zhì)控方法及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。
反應(yīng)體系研究指最佳反應(yīng)條件的選擇確定過程，包括樣本采集預(yù)處理、樣本保存、樣本用量、試劑用量、核酸提取純化步驟（如有）、PCR反應(yīng)條件、閾值循環(huán)數(shù)（Ct值）等的確定。
不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。
?。ㄋ模┓治鲂阅茉u估資料
申請人應(yīng)針對下述各項(xiàng)分析性能提交詳細(xì)的評估資料，包括試驗(yàn)方法、試驗(yàn)樣本（類型、來源、數(shù)量、處理方法、基因型和濃度確認(rèn)）、試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)論等。有關(guān)背景信息也應(yīng)在資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號等。分析性能評估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會批準(zhǔn)指南（CLSI-EP）文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。
每項(xiàng)性能評估應(yīng)盡量采用與適用樣本類型一致的臨床樣本，對于某些稀有基因型樣本也可采用細(xì)胞系等。
如產(chǎn)品適用樣本類型不止一種，申請人應(yīng)針對不同樣本類型分別完成性能評估。
1. 核酸提取/純化性能
在進(jìn)行靶核酸檢測前，應(yīng)有適當(dāng)?shù)暮怂崽崛?純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的核酸外，還應(yīng)有相應(yīng)的純化作用，盡可能去除PCR抑制物。無論檢測試劑是否含有核酸提取/純化的組分，企業(yè)都應(yīng)結(jié)合檢測試劑的特性，對配合使用的核酸提取/純化方法的提取效率、提取核酸純度等做充分的驗(yàn)證，并評價(jià)該方法能否滿足CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑的要求，提供詳細(xì)的評價(jià)資料。
2. 檢測準(zhǔn)確性
建議采用若干份臨床樣本驗(yàn)證CYP2C19基因多態(tài)性試劑的檢測準(zhǔn)確性，樣本類型與產(chǎn)品適用范圍一致；涵蓋所有多態(tài)性位點(diǎn)的野生型、雜合型和純合型情況，并包含不同基因組DNA濃度。如某些純合型樣本較為稀有，亦可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒代替。
3. 檢測限和可報(bào)告范圍
CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑的最低檢測限可定義為：在滿足一定的檢測準(zhǔn)確性和精密度的條件下，能夠檢出目標(biāo)基因的最低人基因組DNA濃度。檢測限評價(jià)建議采用臨床樣本或細(xì)胞系，并包含所有多態(tài)性位點(diǎn)野生型、雜合型和純合型。
可采用梯度濃度的人基因組DNA樣本多次重復(fù)檢測的方法進(jìn)行最低檢測限評價(jià)。系列稀釋度應(yīng)能夠覆蓋大部分檢出概率區(qū)間（0～100%），可通過概率計(jì)算或其他適當(dāng)方法進(jìn)行測算，選取適當(dāng)檢出率水平的濃度作為最低檢測限確定的標(biāo)準(zhǔn)，如95%（n≥20）或100%的陽性檢出率水平。
同時(shí)，申請人亦應(yīng)評價(jià)CYP2C19基因多態(tài)性試劑可準(zhǔn)確檢出的人基因組DNA濃度上限。
4. 分析特異性
4.1 應(yīng)針對同源性序列以及樣本中可能存在的病原體基因組DNA進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。說明交叉反應(yīng)樣本的制備方法、核酸序列確認(rèn)方法，提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。
4.2 應(yīng)針對可能的內(nèi)源和外源性干擾物進(jìn)行干擾試驗(yàn)研究。干擾物的選擇與所用樣本類型有關(guān)，例如：全血樣本，內(nèi)源干擾物主要涉及血脂和膽紅素、白蛋白等，外源干擾物主要包括血液樣本采集可能用到的抗凝劑、常用藥物等；對于口腔拭子樣本，干擾物需考慮全血、口腔定植菌以及口腔可能接觸到的抗菌漱口液、牙膏、食物、藥物、煙草等。
干擾試驗(yàn)可通過人工添加干擾物質(zhì)的方式，評價(jià)干擾物質(zhì)對目標(biāo)基因（所有待測多態(tài)性位點(diǎn)野生型和雜合型）檢測的影響，建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進(jìn)行評價(jià)；如有干擾，應(yīng)確定不產(chǎn)生干擾的最高濃度。
5. 精密度
精密度評價(jià)應(yīng)采用臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)操作完全按照說明書執(zhí)行，包含核酸提取/純化等樣本處理步驟。樣本應(yīng)涵蓋所有多態(tài)性位點(diǎn)的野生型、純合型和雜合型。
精密度評價(jià)需滿足如下要求：
5.1對可能影響檢測精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測試劑（包括核酸提取/純化組分）本身外，還包括分析儀、操作者、地點(diǎn)、時(shí)間、檢測輪次、試劑批次等。
5.2設(shè)定合理的精密度評價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測，從而對批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評價(jià)。
5.3用于精密度評價(jià)的臨床樣本應(yīng)根據(jù)可報(bào)告范圍的基因組DNA濃度至少設(shè)置低、中、高三個(gè)水平。
5.4精密度指標(biāo)可設(shè)置為檢測成功率等，申請人應(yīng)對精密度指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。
精密度評價(jià)資料應(yīng)詳述試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析（針對不同變量分別分析）及試驗(yàn)結(jié)果，列出有關(guān)試劑、儀器、實(shí)驗(yàn)室、人員、樣本的相關(guān)信息。
?。ㄎ澹╆栃耘袛嘀荡_定資料
對于此類試劑，陽性判斷值即為能夠獲得理想的檢測準(zhǔn)確性的臨界值（Cutoff）。建議納入一定數(shù)量的臨床樣本，采用受試者工作特征（ROC）曲線的方式進(jìn)行研究。相關(guān)資料中應(yīng)詳述試驗(yàn)方案、樣本來源、樣本量、樣本入組標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)結(jié)果等。
應(yīng)針對不同多態(tài)性位點(diǎn)、不同樣本類型（如有）分別進(jìn)行陽性判斷值研究，明確是否有差異。
如果試劑判讀存在灰區(qū)，應(yīng)解釋說明灰區(qū)范圍的確定方法。
對于某些檢測方法學(xué)，陽性判斷值研究可能不適用，申請人應(yīng)說明理由。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要包括申報(bào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究和適用樣本的穩(wěn)定性研究兩部分。前者主要包括申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制的研究等；后者則是指適用樣本的保存條件、保存時(shí)間等方面的研究，如果包括多種樣本類型，則需分別完成相關(guān)研究。
申報(bào)產(chǎn)品實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中，應(yīng)采用至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后，選取多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)品性能評價(jià)，從而確定產(chǎn)品保存條件和有效期。
樣本穩(wěn)定性研究中，如核酸提取液不一定立即進(jìn)行檢測，則還需對核酸提取液的保存條件和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。
申請人應(yīng)提交有關(guān)穩(wěn)定性研究方案的確定依據(jù)、具體的試驗(yàn)方法及詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)、結(jié)論。
?。ㄆ撸┡R床試驗(yàn)
應(yīng)滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，下面僅說明本類試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。
1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家（含3家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)規(guī)定開展臨床試驗(yàn)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種和流行病學(xué)背景等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。
2.臨床試驗(yàn)人群
正在服用或?qū)⒁寐冗粮窭走M(jìn)行抗血小板治療的冠心病和缺血性卒中患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術(shù)后血栓高危且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風(fēng)險(xiǎn)或出血高風(fēng)險(xiǎn)患者、氯吡格雷常規(guī)劑量治療后發(fā)生不良心腦血管事件的患者、以及輕微缺血性中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作患者等。其中，PCI術(shù)后血栓高?；颊咭约叭毖唢L(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。
3.臨床樣本
應(yīng)為臨床原始樣本，如靜脈抗凝全血等，不應(yīng)直接采用提取的基因組DNA進(jìn)行試驗(yàn)。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)同時(shí)滿足申報(bào)產(chǎn)品說明書以及對比試劑說明書（如適用）的相關(guān)要求。
4.臨床試驗(yàn)樣本量
如申報(bào)產(chǎn)品同時(shí)適用于靜脈全血或口腔拭子等不同基質(zhì)的樣本類型，則每種樣本類型的例數(shù)應(yīng)至少1000例。
臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量采用新鮮樣本，如采用凍存樣本應(yīng)另行說明。
5.臨床檢測準(zhǔn)確性驗(yàn)證
5.1 對比試劑
5.1.1已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品
對于已批準(zhǔn)的CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）、CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）以及CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）多態(tài)性位點(diǎn)，可選擇已上市同類試劑或基因測序作為對比試劑。
5.1.2 無同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品
對于新的多態(tài)性位點(diǎn)，可選擇基因測序作為對比方法。
5.2 基因測序
應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和測序機(jī)構(gòu)簽章的委托測序協(xié)議。應(yīng)對選用的測序方法做詳細(xì)介紹，應(yīng)提供以下關(guān)于測序的詳細(xì)試驗(yàn)資料，該部分資料需由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章。
5.2.1測序原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息。
5.2.2.測序方法所用引物信息，如核酸序列、分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)涵蓋申報(bào)產(chǎn)品擴(kuò)增的被測靶標(biāo)。
5.2.3 測序方法的性能驗(yàn)證，尤其是最低檢測限的確認(rèn)，建議將所選測序方法與申報(bào)產(chǎn)品的性能進(jìn)行比對分析。
5.2.4 測序方法應(yīng)建立合理的陽性和陰性質(zhì)控，以對臨床樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
5.2.5 提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。
6. 氯吡格雷指導(dǎo)用藥臨床有效性的驗(yàn)證
6.1 已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品
已批準(zhǔn)的CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）、CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）以及CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）多態(tài)性位點(diǎn)，無需進(jìn)行該部分驗(yàn)證。
6.2 無同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品
6.2.1如新多態(tài)性位點(diǎn)用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)已獲行業(yè)認(rèn)可（包括：CPIC、國內(nèi)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R、相關(guān)藥物說明書、臨床應(yīng)用等的認(rèn)可），無需進(jìn)行該部分驗(yàn)證。
6.2.2如新多態(tài)性位點(diǎn)用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)未獲行業(yè)認(rèn)可，應(yīng)提交體內(nèi)臨床試驗(yàn)證據(jù)，包括但不限于：
?。?）新的多態(tài)性位點(diǎn)等位基因編碼的CYP2C19酶對氯吡格雷的代謝動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證資料。
?。?）血小板功能檢測。比較不同基因型患者血小板功能的差異。
?。?）基因型與主要不良心血管事件關(guān)聯(lián)性的體內(nèi)臨床試驗(yàn)。
?。?）基因型可指導(dǎo)氯吡格雷用藥的有效性試驗(yàn)。
7.臨床試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析
7.1應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告中描述申報(bào)產(chǎn)品和對比試劑/方法的試驗(yàn)方法。
7.2臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)應(yīng)以列表方式表示，包括申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)果、對比試劑/方法的結(jié)果、臨床診斷、年齡、性別以及是否進(jìn)行PCI等。
7.3應(yīng)總結(jié)各多態(tài)性位點(diǎn)野生型、雜合型和純合型的例數(shù)，以交叉四格表分別總結(jié)兩種試劑對各多態(tài)性位點(diǎn)的定性檢測結(jié)果，并分別計(jì)算各多態(tài)性位點(diǎn)的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%置信區(qū)間，對定性結(jié)果分別進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)，以驗(yàn)證兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。
7.4結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證
在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)采用合理方法進(jìn)行復(fù)核，并對差異原因進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)說明理由。
8.臨床試驗(yàn)方案
各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。
試驗(yàn)方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程和結(jié)果判定時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對比試劑/方法應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，申報(bào)產(chǎn)品的樣本類型不應(yīng)超越對比試劑對樣本類型的要求。
9.臨床試驗(yàn)報(bào)告
應(yīng)對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。
?。ò耍┊a(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）和《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)要求。該類產(chǎn)品作為三類體外診斷試劑，應(yīng)將主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求等內(nèi)容作為附錄附于技術(shù)要求正文后。
如果申報(bào)產(chǎn)品已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。
?。ň牛┊a(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）的要求，第三類體外診斷試劑申請注冊時(shí)應(yīng)提交三個(gè)生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品的檢驗(yàn)項(xiàng)目，在產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品進(jìn)行，對于目前尚無國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的參考品體系并提供相應(yīng)的企業(yè)參考品。
?。ㄊ┊a(chǎn)品說明書
產(chǎn)品說明書應(yīng)滿足《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。下面對CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行闡述。
1.【預(yù)期用途】 應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：
1.1本產(chǎn)品用于體外定性檢測xx患者yy樣本中的zz基因多態(tài)性，可檢測的多態(tài)性類型包括aa，本產(chǎn)品用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。本產(chǎn)品不能預(yù)測患者對氯吡格雷的應(yīng)答情況，僅能輔助醫(yī)生確定氯吡格雷治療策略。本產(chǎn)品檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為患者是否用藥的唯一依據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病情、療效及其他實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)等對本產(chǎn)品的檢測結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。
1.2介紹被測靶標(biāo)（基因多態(tài)性位點(diǎn)），明確各多態(tài)性雜合型和純合型的臨床發(fā)生頻率。
2.【主要組成成分】
2.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。
2.2試劑盒中不包含但對該項(xiàng)檢測必須的組份，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑/耗材的名稱、貨號及其他相關(guān)信息。
2.3如果試劑盒中不包含用于核酸提取純化的試劑組份，則應(yīng)在此注明經(jīng)過驗(yàn)證后配合使用的商品化核酸提取純化試劑盒的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品貨號和醫(yī)療器械備案號（如有）等詳細(xì)信息。
3.【檢驗(yàn)原理】
3.1對試劑盒的被測靶標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)描述（基因位置、多態(tài)性位點(diǎn)及相關(guān)特征等），對試劑盒所用探針、引物、多態(tài)性的判定終點(diǎn)等進(jìn)行詳細(xì)的介紹；對不同樣品反應(yīng)管組合、對照設(shè)置及熒光信號檢測原理等進(jìn)行介紹。
3.2試劑盒技術(shù)原理的詳細(xì)介紹，建議結(jié)合適當(dāng)圖示進(jìn)行說明。如反應(yīng)體系中添加了相關(guān)的防污染組分（如UNG酶），也應(yīng)對其作用機(jī)理進(jìn)行適當(dāng)介紹。
4.【儲存條件及有效期】
說明試劑盒的效期穩(wěn)定性等，應(yīng)明確具體的儲存條件及有效期。
5.【樣本要求】
樣本的采集、處理、運(yùn)送和保存：明確樣本采集、核酸提取純化前的處理（如離心和洗滌等）、保存條件及期限（短期和長期）以及運(yùn)送條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需要恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的限制等。
6.【適用儀器】
所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。
7.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：
7.1實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)室分區(qū)、實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度和空調(diào)氣流方向控制等注意事項(xiàng)。
7.2試劑配制方法和注意事項(xiàng)。
7.3詳述待測樣本及相關(guān)對照核酸提取純化的條件、步驟及注意事項(xiàng)（如適用）。
7.4擴(kuò)增反應(yīng)前準(zhǔn)備：加樣體積、順序等。
7.5 PCR各階段的溫度、時(shí)間設(shè)置、循環(huán)數(shù)設(shè)置或相應(yīng)的自動(dòng)化檢測程序及相關(guān)注意事項(xiàng)。
7.6儀器設(shè)置（如適用）：特殊參數(shù)、探針的熒光素標(biāo)記情況、對待測多態(tài)性及其他對照的熒光通道選擇等。
8.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
結(jié)合陽性質(zhì)控品、陰性質(zhì)控品、樣本管檢測結(jié)果以及多態(tài)性類型與氯吡格雷表型之間的關(guān)系，以列表的形式詳述所有可能出現(xiàn)的結(jié)果及相應(yīng)的解釋。如存在檢測灰區(qū)，應(yīng)詳述對于灰區(qū)結(jié)果的處理方式。
9.【檢驗(yàn)方法的局限性】
9.1申報(bào)產(chǎn)品僅對下述多態(tài)性類型xx進(jìn)行了驗(yàn)證。
9.2有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析
9.2.1不合理的樣本采集、運(yùn)送及處理或核酸過度降解均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。
9.2.2未經(jīng)驗(yàn)證的其他干擾或PCR抑制因子等可能會導(dǎo)致假陰性結(jié)果（如有）。
10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】簡述以下性能指標(biāo)：
10.1最低檢測限：簡單介紹最低檢測限的確定方法，并明確最低檢測限結(jié)果。
10.2陽性/陰性參考品符合率。
10.3精密度：簡單介紹精密度的確定方法，并明確精密度結(jié)果。
10.4分析特異性
10.4.1野生型驗(yàn)證：應(yīng)采用不同濃度的野生型樣本進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果應(yīng)均為陰性。
10.4.2可檢測多態(tài)性之間的交叉反應(yīng)：如申報(bào)產(chǎn)品可檢測多種多態(tài)性，還需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品聲稱的所有多態(tài)性類型之間是否存在交叉反應(yīng)。
10.4.3干擾物質(zhì)驗(yàn)證：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。
10.5對比試驗(yàn)研究（如有）：簡要介紹對比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。
11.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
11.1如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。
11.2臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室管理辦法》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕194號或現(xiàn)行有效版本）等有關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室的管理規(guī)范執(zhí)行。
附件2
《CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》反饋意見表
姓名/單位名稱： 聯(lián)系人： 聯(lián)系電話：
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涉及條款 |
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依據(jù) |
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其它建議：
來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心