發(fā)布日期：2018-08-28
近期研究發(fā)現(xiàn)，重性精神疾病，包括精神分裂癥和情感障礙，在首次發(fā)作后病情逐步加重，而重復(fù)多次發(fā)作會(huì)引起大腦不可逆的變化。因此盡早對(duì)病人明確診斷、并進(jìn)行有效的治療，將減少發(fā)作、緩解病情加重的趨勢(shì)，臨床意義重大。
近二十年來(lái)，核磁共振成像（MRI）技術(shù)的快速發(fā)展，為找到精神分裂癥的生物學(xué)指標(biāo)提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。同時(shí)運(yùn)用先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，研究者們已經(jīng)能對(duì)精神分裂癥進(jìn)行更加客觀的診斷。然而與慢性病人相比，在病程早期就能對(duì)患者做出明確診斷，仍然面臨很多的挑戰(zhàn)。研究也發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物治療能使精神分裂癥患者的大腦出現(xiàn)變化。因此，在精神分裂癥患者首次發(fā)作、沒(méi)有藥物治療的情況下，采用無(wú)侵害性的腦成像技術(shù)作為生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)患者做出診斷，尤其是對(duì)抗精神病藥物的療效在病程早期就能進(jìn)行預(yù)測(cè)，具有重要的臨床意義，但至今這方面的研究仍然很少。目前首發(fā)精神分裂癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要包括兩個(gè)方面：一是對(duì)每個(gè)病人明確診斷，二是預(yù)測(cè)每個(gè)病人的療效。
中國(guó)科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張向陽(yáng)研究組分析顳上皮層和其它皮層區(qū)域之間的功能連接，并采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，成功地對(duì)首發(fā)精神分裂癥進(jìn)行了個(gè)體化診斷，并預(yù)測(cè)抗精神病對(duì)每個(gè)病人的療效。研究中，研究者采用了一種新的方法——交互信息(mutual information)和相關(guān)性方法計(jì)算出顳上皮層和其它皮層區(qū)域之間的功能連接，同時(shí)通過(guò)靜息態(tài)功能核磁(rs-fMRI)檢測(cè)顳上皮層與其它皮層區(qū)之間的血氧水平依賴（BOLD）信號(hào)，分析它們之間的相關(guān)性。
研究納入38例首發(fā)、未服藥的精神分裂癥住院患者，平均年齡28.3±10.1 歲，同時(shí)納入29例健康對(duì)照組，平均年齡27.7±7.8 歲。采用結(jié)構(gòu)化臨床評(píng)估（SCID）確定精神分裂癥的診斷，所有病人采用固定劑量的單一利培酮治療10周，劑量在第一周增加到3-6克/日，然后保持固定劑量至研究結(jié)束。采用PANSS量表在治療前后評(píng)定臨床癥狀。
研究采用GE公司的3T MRI 機(jī)器，對(duì)被試者進(jìn)行結(jié)構(gòu)掃描和靜息態(tài)功能核磁掃描，用FreeSurfer軟件分析皮層重建、功能成像，采用Destrieux Atlas提取每個(gè)腦區(qū)BOLD平均時(shí)間序列。共有68個(gè)腦區(qū)，互信息(MI)以及每對(duì)皮層間的區(qū)域時(shí)間序列BOLD信號(hào)的zero-lag 相關(guān)，采用MATLAB工具包，以計(jì)算功能連接。另外采用MATLAB 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)每對(duì)皮層區(qū)間的互信息和關(guān)聯(lián)，應(yīng)用t-檢驗(yàn)比較病人組與對(duì)照組之間的差異，并應(yīng)用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR)校正多次比較。進(jìn)一步采用皮爾森相關(guān)分析檢測(cè)互信息和皮層間的關(guān)聯(lián)與PANSS評(píng)分之間的相關(guān)性。
通過(guò)對(duì)不同皮層區(qū)相互配對(duì)的信號(hào)分析互信息，共檢測(cè)了2278個(gè)連接，發(fā)現(xiàn)病人的互信息普遍降低，然而只有8個(gè)連接通過(guò)FDR驗(yàn)證，仍保持顯著性 (圖1)。有意思的是，顳上皮層和背側(cè)前額葉、扣帶、顳葉及頂葉皮質(zhì)區(qū)的互信息與PANSS陽(yáng)性癥狀和幻覺相關(guān)，但這些顯著性沒(méi)有通過(guò)FDR多重驗(yàn)證。
因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)在8個(gè)低MI的連接中，有7個(gè)連接與顳上皮層相關(guān)，研究者進(jìn)一步檢測(cè)是否能通過(guò)這個(gè)互信息，確定單個(gè)病人的診斷。研究采用顳上皮層與其它皮層區(qū)之間的互信息作為輸入?yún)?shù)，進(jìn)入稱為“支持向量機(jī)”（SVM）的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，執(zhí)行SVM分類，采用讓一個(gè)出去(leave-one-out) 的相互驗(yàn)證方法預(yù)測(cè)一個(gè)未曾謀面的人是否患有精神分裂癥。研究模型能準(zhǔn)確地確定一個(gè)患者是否是精神分裂癥，準(zhǔn)確度77.8%，靈敏度74.4%，特異度82.8% (Table 1A)。
在利培酮治療10周后，研究者進(jìn)一步隨訪病人。PANSS總分和三個(gè)分量表評(píng)分均顯著性降低。以PANSS總分降低30% 為好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)以皮層間功能連接的相關(guān)性組成回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)回歸模型能預(yù)測(cè)PANSS總分降低的百分比（r=0.69； p<0.0001）。依據(jù)這個(gè)預(yù)測(cè)性的PANSS百分比降低，能預(yù)測(cè)88.0% 的治療好轉(zhuǎn)病人，和76.9% 的無(wú)效病人(平衡精確度82.5%) (Table1B)。
研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)、未服藥精神分裂癥病人的顳上葉皮層功能連接異常降低。采用支持向量機(jī)方法把發(fā)自STC的功能連接輸入到機(jī)器學(xué)習(xí)算法，成功地確定了每個(gè)精神分裂癥病人的診斷，并預(yù)測(cè)對(duì)抗精神病的治療效果。這是國(guó)際上首次利用來(lái)源于靜息態(tài)功能MRI的功能連接資料，同時(shí)確定精神分裂癥的診斷和預(yù)測(cè)抗精神病藥治療病人的療效的研究。
該研究受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助。論文已在線發(fā)表于Molecular Psychiatry。
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院心理所
