發(fā)布日期：2018-08-21
白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病?？寺⌒园籽〖?xì)胞因?yàn)樵鲋呈Э?、分化障礙、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤(rùn)其他非造血組織和器官，同時(shí)抑制正常造血功能。
近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)中心研究院劉靜課題組、劉青松課題組合作發(fā)現(xiàn)一種新型高活性的、選擇性的PI3Kd激酶小分子抑制劑CHMFL-PI3KD-317。
PI3Kd與慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)，急性髓系白血病(AML)，濾泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL)等B細(xì)胞腫瘤密切相關(guān)，PI3Kd激酶是治療B細(xì)胞相關(guān)腫瘤的一個(gè)藥物作用靶點(diǎn)。該研究通過(guò)對(duì)PI3Kd激酶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，采用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)的理念發(fā)現(xiàn)了高活性的、選擇性的新型PI3Kd激酶抑制劑CHMFL-PI3KD-317。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CHMFL-PI3KD-317能夠有效抑制PI3Kd激酶的活性（IC50 = 6 nM），同時(shí)在PI3Kd與PI3K家族的其他亞型之間取得了選擇性（10-300倍），且該抑制劑明顯抑制了PI3Kd介導(dǎo)的Akt T308的磷酸化（EC50 =4.3nM）。進(jìn)一步針對(duì)468種激酶的結(jié)合強(qiáng)度測(cè)試結(jié)果顯示，CHMFL-PI3KD-317在激酶組中也具有極高的選擇性。此外，該抑制劑在急性髓系白血病細(xì)胞MOLM14的小鼠移植瘤模型中表現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制效果。
相關(guān)研究成果發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域期刊European Journal of Medicinal Chemistry上，并已申請(qǐng)專利保護(hù)。該研究得到了“萬(wàn)人計(jì)劃”青年拔尖人才項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、安徽省自然科學(xué)基金和中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的資助。副研究員梁小飛，博士后王傲莉，研究生李鳳、陳程、蔣宗儒等人作為主要貢獻(xiàn)人完成了該項(xiàng)工作。
來(lái)源：合肥研究院
