發(fā)布日期：2018-08-20
一、概述
作為慢性疾病之一，肥胖已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共健康問題。因超重和肥胖引發(fā)的糖尿病、高血壓、心血管疾病、睡眠障礙和呼吸的問題呈逐年上升且年輕化趨勢(shì)。目前，中國(guó)已有超過 7000 萬人被歸為超重或肥胖人群。專家預(yù)測(cè)，按照目前趨勢(shì)未來十年中國(guó)肥胖人群可能超過 2 億人。
治療肥胖的方法包括健康飲食和運(yùn)動(dòng)、處方藥和手術(shù)。在肥胖治療之前，醫(yī)生需要評(píng)估和治療患者的飲食失調(diào)問題（如暴食癥和神經(jīng)性貪食癥），并且患者需要采取健康的生活方式，包括更好的營(yíng)養(yǎng)和增加身體活動(dòng)。即使在治療之后，病人也需要保持健康的生活方式。對(duì)于一些患者，經(jīng)過治療和生活方式的改變可能仍舊無法達(dá)到減肥或保持體重的效果。
醫(yī)療器械也有助于輔助治療肥胖。目前，國(guó)際上輔助治療肥胖的醫(yī)療器械主要包括電刺激設(shè)備（阻斷大腦和胃之間的神經(jīng)活動(dòng)）、胃束帶（用于限制胃的容量）、胃排空系統(tǒng)（連接胃和外部的管道用于排出食物）、胃內(nèi)球囊（通過胃鏡放置球囊占據(jù)胃內(nèi)空間）等。
胃內(nèi)球囊產(chǎn)品是指通過胃鏡放置在胃里的可充球囊，以占據(jù)胃內(nèi)空間，用于成人肥胖癥患者的輔助減肥。該產(chǎn)品一般放置幾個(gè)月后移除，且須與長(zhǎng)期有指導(dǎo)的飲食和行為矯正計(jì)劃結(jié)合使用。世上首個(gè)胃內(nèi)球囊產(chǎn)品（Garren-Edwards） 于1985年出現(xiàn)，但是由于并發(fā)癥發(fā)生率高，且有效性低，此款球囊及后繼出現(xiàn)的球囊很快就從市場(chǎng)上撤回。后來的胃內(nèi)球囊產(chǎn)品在技術(shù)上經(jīng)過了改進(jìn)，在美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)均有上市。
二、美國(guó) FDA 對(duì)胃內(nèi)球囊產(chǎn)品的審評(píng)審批情況
目前美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的胃內(nèi)球囊產(chǎn)品有：
ReShape胃內(nèi)水球，英文名稱 ReShape Integrated Dual Balloon System（Reshape Dual Balloon）， 由ReShape Medical Inc.公司生產(chǎn)，于2015 年獲 FDA 批準(zhǔn)，由三個(gè)球囊組成，充鹽水和亞甲藍(lán)（亞甲基用于提示球囊破裂）。
Orbera胃內(nèi)水球，英文名稱Orbera Intragastric Balloon System，由Apollo Endo Surgery 公司生產(chǎn)，于2015年獲 FDA 批準(zhǔn)，單個(gè)球囊組成，內(nèi)部填充鹽水。
Obalon 胃內(nèi)氣球，英文名稱 Obalon Balloon System，由 Obalon Therapeutics，Inc. 公司生產(chǎn)，于2016年獲FDA批準(zhǔn)。含三個(gè)球囊，內(nèi)部充氣。
三、 產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)和美國(guó)FDA 發(fā)布的警示信息
胃內(nèi)球囊術(shù)后常見并發(fā)癥有：惡心、嘔吐、球囊破裂、移位，少見并發(fā)癥有食管黏膜撕裂、吸入性肺炎、腸梗阻、消化道出血等。近期美國(guó) FDA 收到胃內(nèi)水球過充、急性胰腺炎甚至死亡的不良事件報(bào)道。因此，對(duì)于胃內(nèi)水球產(chǎn)品，F(xiàn)DA 分別于 2017 年 2 月和 8 月在其官方網(wǎng)站上發(fā)布兩次警示信息。
截至 2017 年 2 月，F(xiàn)DA 收到幾十例水球過充不良事件，大多數(shù)為 Orbera 胃內(nèi)水球，也有一部分為ReShape 胃內(nèi)水球。FDA 兩次公開發(fā)文提醒醫(yī)護(hù)人員密切觀察接受胃內(nèi)水球系統(tǒng)治療的患者發(fā)生急性胰腺炎和水球內(nèi)氣體 / 液體過充的風(fēng)險(xiǎn)。水球過充可在術(shù)后數(shù)日內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為腹部劇烈疼痛，腹部膨脹、緊張，伴或不伴不適感、呼吸困難和或嘔吐。但在 2016 年批準(zhǔn)的 Obalon 胃內(nèi)氣球中未觀察到此現(xiàn)象。之后 Apollo Endo Surgery 和 ReShape Medical Inc. 修 訂了產(chǎn)品標(biāo)簽并提示以上風(fēng)險(xiǎn)。
從 2016 到 2017 年 8 月，F(xiàn)DA共收到 5 起肥胖癥患者植入胃內(nèi)水球術(shù)后死亡的病例：4 例為 Orbera 胃內(nèi)水球，1例為 ReShape 胃內(nèi)水球。5例死亡均發(fā)生在術(shù)后 1月內(nèi)：其中 3例發(fā)生于術(shù)后 1~3 天，原因尚不明確；另外 2 例可能與治療的相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)（Orbera 胃內(nèi)水球?yàn)槲复┛?，ReShape 胃內(nèi)水球?yàn)槭车来┛祝?/p>
FDA 不斷提醒醫(yī)護(hù)人員觀察器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，積極報(bào)告相關(guān)不良事件，以幫助 FDA 對(duì)該器械有更好的認(rèn)識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)，F(xiàn)DA和 Apollo Endo-Surgery、ReShape Medical Inc. 兩家生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行合作，以便更好地調(diào)查這 5 例意外死亡事件的原因并監(jiān)測(cè)急性胰腺炎、水球過充等潛在并發(fā)癥。另外，F(xiàn)DA 強(qiáng)制要求該類產(chǎn)品進(jìn)行上市后研究，從而獲得更多信息以維持這些獲批器械的安全有效性。
四、我國(guó)對(duì)胃內(nèi)球囊產(chǎn)品的審評(píng)審批情況
到目前為止，我國(guó)未有胃內(nèi)球囊產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。2006 年曾有企業(yè)申報(bào)胃內(nèi)水球產(chǎn)品，后因申請(qǐng)人未能在規(guī)定期限內(nèi)補(bǔ)充資料而終止審評(píng)。目前有一個(gè) 2017 年申報(bào)的在審產(chǎn)品，對(duì)其已組成專業(yè)審評(píng)小組對(duì)其開展技術(shù)審評(píng)工作。由于申請(qǐng)人提交的申報(bào)資料尚不充分，現(xiàn)已通知企業(yè)補(bǔ)充提交相關(guān)的申報(bào)資料。
考慮到美國(guó) FDA 是在批準(zhǔn)產(chǎn)品上市后發(fā)現(xiàn)的相關(guān)不良事件，我們請(qǐng)申請(qǐng)人收集境外上市以來所有的死亡、嚴(yán)重不良事件、非預(yù)期不良事件并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，對(duì)不良事件發(fā)生原因進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查研究，并重新進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn) / 受益評(píng)價(jià)。
此外，該產(chǎn)品提交了境外上市前的臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)人群主要是在美國(guó)生活的人群，因此需結(jié)合對(duì)人種體質(zhì)、生活習(xí)慣、飲食文化等差異的考慮，評(píng)價(jià)該臨床試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否適用于中國(guó)人群。而且，由于該產(chǎn)品是在胃內(nèi)環(huán)境中使用，相比植入人體其他部位的醫(yī)療器械產(chǎn)品，還需考慮胃液的低 pH 值環(huán)境對(duì)于產(chǎn)品組成材料的影響以及生物相容性的特殊要求。
因此，對(duì)于該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)，我們將結(jié)合多方面信息，充分評(píng)估對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)和受益，嚴(yán)格把握審評(píng)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，同時(shí)，我們也將進(jìn)一步積累該類產(chǎn)品的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，以便適時(shí)制訂相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)性文件。（審評(píng)三部 黃長(zhǎng)瑾 趙鵬 供稿）
來源：中國(guó)器審
