發(fā)布日期：2018-08-15
線粒體不僅是細胞能量供給的中心，也是調(diào)控衰老進程以及影響神經(jīng)退行性疾病的重要細胞器之一。當線粒體功能損傷，將啟動細胞內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt），使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關基因等表達水平上調(diào)，重建線粒體穩(wěn)態(tài)平衡。在多細胞的機體內(nèi)，不同組織之間（神經(jīng)細胞-腸道細胞）也會感知并協(xié)調(diào)各自的線粒體未折疊蛋白反應，最終系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機體整體的代謝水平并影響衰老進程。但是組織之間是如何交流、協(xié)調(diào)各自的線粒體穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)控機制，還并不清楚。
7月26日，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所田燁研究組與美國加州大學伯克利分校教授Andrew Dillin合作在《細胞》（Cell）上發(fā)表題為Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導神經(jīng)細胞到腸道細胞之間線粒體的應激反應。并揭示這一跨細胞、跨組織調(diào)控線粒體應激反應是依賴Retromer復合體、Wnt信號通路以及神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺來實現(xiàn)的。
田燁研究組利用秀麗線蟲為模型，建立了研究神經(jīng)細胞與腸道之間的線粒體信號調(diào)控體系——在線蟲的神經(jīng)細胞中表達亨廷頓致病蛋白PolyQ40，可以誘導腸道內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應。通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)Retromer復合體參與調(diào)控神經(jīng)細胞到腸道之間的線粒體應激反應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Retromer復合體是通過回收Wnt分泌受體MIG-14，并幫助Wnt配體EGL-20分泌來實現(xiàn)這一跨細胞跨組織的線粒體信號傳遞的。神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺（5-HT）也參與了神經(jīng)細胞與腸道之間通過Wnt誘導的線粒體應激反應。同時，在神經(jīng)細胞和腸道內(nèi)直接表達Wnt配體不僅可以激活線粒體應激反應，并且可以延長線蟲的壽命。這項研究成果發(fā)現(xiàn)了Wnt參與調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)平衡這一全新的功能，也為治療神經(jīng)退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供了新的治療思路。
田燁研究組博士生張茜、助理研究員鄔雪影、博士生陳鵬為該論文的共同第一作者，該論文的其他作者還包括田燁研究組的博士后劉莉萌和Andrew Dillin課題組的信楠。田燁和Andrew Dillin為該論文的共同通訊作者。此項研究得到科技部重點研發(fā)計劃“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”、中科院先導項目、國家自然科學基金、青年千人項目的資助。
來源：遺傳發(fā)育所
