發(fā)布日期：2018-08-13
肝臟和腎臟被譽(yù)為人體內(nèi)兩大污物處理工廠，負(fù)責(zé)清除人體運(yùn)行產(chǎn)生的或外來毒素。如果腎臟發(fā)生病變，無法將毒素排出體外，就會(huì)引發(fā)尿毒癥。
而透析器又稱“人工腎”，是幫助腎病患者完成血液透析的核心部件。透析時(shí)產(chǎn)生的凝血反應(yīng)是長期困擾患者和醫(yī)生的難題：如果透析過程中不注射肝素，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的凝血反應(yīng)，而注射了肝素則會(huì)加劇出血風(fēng)險(xiǎn)。
中科院寧波材料技術(shù)與工程研究所研究員劉富團(tuán)隊(duì)日前在自抗凝透析器研究方面取得系列進(jìn)展，相關(guān)論文Preparation and evaluation of a self-anticlotting dialyzer via an interface crosslinking approach發(fā)表在膜領(lǐng)域國際權(quán)威期刊Journal of Membrane Science上。
精準(zhǔn)分離中小分子廢物
資料顯示，中國慢性腎病患者高達(dá)1.2億人，已發(fā)展成終末期腎病患者數(shù)量為200萬；但目前僅有30多萬人接受透析治療，治療率僅為15%，遠(yuǎn)低于歐美國家的90%。
治療尿毒癥的主要方式目前有血液凈化與腎臟移植兩種。由于腎源急缺，中國尿毒癥患者的腎臟移植率不足1%，而且腎源急缺的難題難以在短期內(nèi)解決，因此血液凈化成了治療尿毒癥的主要手段。
透析器通過一定的過濾作用進(jìn)行血液凈化，替代或者部分替代腎臟功能。劉富在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)介紹說，透析器由1萬根以上的中空纖維膜組成，有效過濾面積為1到2平方米，接近于人體腎臟血管總濾過面積。其中每根中空纖維膜的內(nèi)徑為180～200微米，壁厚為30～50微米，從內(nèi)壁到外壁分布有納米到微米級(jí)的微孔，從而起到過濾作用——即清除血液中的中小分子毒素和多余的水分，而保留血液中的大分子物質(zhì)及血細(xì)胞等。
正常工作的腎臟主要功能之一是排出人體代謝產(chǎn)物中小分子物質(zhì)，比如相對分子量尿素60、肌酐113、尿酸168，以及中分子物質(zhì)，比如相對分子量菊粉5200、β2-微球蛋白11800等；同時(shí)需要保留人體中的大分子蛋白等有益物質(zhì)。
“這主要依靠腎臟中腎小球的過濾作用實(shí)現(xiàn)。”劉富介紹說，“透析器中則主要通過膜微孔結(jié)構(gòu)調(diào)控來清除中小分子，但是目前的聚合物中空纖維膜對中分子的清除效率不高，難以與人體腎臟精準(zhǔn)的分離相比。”
為解決這一問題，該團(tuán)隊(duì)通過熱力學(xué)耦合動(dòng)力學(xué)梯度調(diào)控技術(shù)，將聚合物微孔膜的孔徑控制在2～4納米，從而實(shí)現(xiàn)中小分子的精準(zhǔn)分離。
探索無肝素透析
談到自己最初對透析膜研究產(chǎn)生興趣的原因，劉富回憶說，這要追溯到16年前的2002年，當(dāng)時(shí)他正在浙江大學(xué)攻讀博士。
“導(dǎo)師徐又一教授是國內(nèi)最早研究聚丙烯膜人工肺的專家，在一次談話中得知徐老師的父親在醫(yī)院接受血液透析，面臨著是否注射肝素的難題。”劉富解釋說，“如果透析過程中不注射肝素，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的凝血反應(yīng)，而注射了肝素則會(huì)加劇出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)，徐老師就意識(shí)到血液透析膜生物相容性的重要性，但國內(nèi)的研究條件還不具備。”
劉富心里一直暗暗記著這個(gè)課題，想以后有機(jī)會(huì)一定好好研究一下。結(jié)束了在英國倫敦帝國理工學(xué)院的博士后研究后，劉富回到中國科學(xué)院寧波材料所工作，2014年開始將自己在聚合物微孔膜方向的研究從水處理領(lǐng)域延伸到血液凈化領(lǐng)域。
作為體外血液循環(huán)接觸材料，透析膜與血液接觸時(shí)容易發(fā)生特異性或非特異性相互反應(yīng)，也就是血液相容性。通常血、膜接觸后容易發(fā)生凝血異常、血小板黏附和活化等，也就是俗稱的血栓現(xiàn)象。
“因此需要對膜的表面進(jìn)行抗凝修飾，前期的研究中，我們主要通過膜表面PEG化、兩性離子化、肝素化以及類肝素化修飾，探索了聚合物微孔膜表面的抗凝機(jī)制，為自抗凝透析器的研制奠定了基礎(chǔ)。”劉富表示。
這其中最難突破的關(guān)鍵技術(shù)，是如何在一萬根以上內(nèi)徑不到200微米的中空纖維膜狹小局限空間的內(nèi)壁上實(shí)現(xiàn)抗凝修飾。據(jù)介紹，目前常用的共混技術(shù)，無法達(dá)到自抗凝的效果，且存在共混分子的遷移風(fēng)險(xiǎn)。而常規(guī)的表面接枝技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)狹小內(nèi)孔的修飾。
“通過界面交聯(lián)及流控技術(shù)，我們嘗試首先將改性溶液在透析器中進(jìn)行內(nèi)循環(huán)，通過微溶脹、吸附及交聯(lián)過程將具有序列分布的抗凝分子修飾在膜內(nèi)壁，從而實(shí)現(xiàn)了自抗凝透析器的制備。”這一想法誕生在2015年，最終團(tuán)隊(duì)花費(fèi)了近4年的時(shí)間將其實(shí)現(xiàn)。
新型自抗凝透析器
自從意識(shí)到血液透析膜屬于典型的“卡脖子”技術(shù)之后，劉富團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)了對血液透析膜從基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)到產(chǎn)業(yè)的全鏈條研究。2012年，他們在國內(nèi)首次提出了生物基聚合物微孔膜用于血液透析的概念；2016年首次通過界面交聯(lián)技術(shù)對聚合物微孔膜進(jìn)行表面親水及抗凝修飾，搞清了聚合物膜的抗凝機(jī)制；2018年將該技術(shù)首次在臨床用的透析器上獲得了突破，進(jìn)一步結(jié)合流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)了整支透析器的抗凝修飾，為下一步的無肝素透析臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
所謂自抗凝透析器，指的是自身具有抗凝特性的透析器，主要是在聚合物，比如聚砜或聚醚砜中空纖維膜的內(nèi)壁上，通過流控技術(shù)修飾了抗凝分子基團(tuán)，包括乙烯基吡絡(luò)烷酮、磺酸基團(tuán)和羧酸基團(tuán)。而常用的聚砜或聚醚砜中空纖維膜透析器，由于僅共混添加了一種親水分子聚乙烯基吡絡(luò)烷酮，血液相容性差，在透析過程中仍需注射肝素，而長期肝素使用，又會(huì)誘導(dǎo)血小板減少癥等，并且共混分子存在遷移到血液內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。
自抗凝透析器因?yàn)橥ㄟ^界面交聯(lián)的技術(shù)在膜表面修飾了具有基團(tuán)序列分布的抗凝分子，一方面可以改善現(xiàn)有透析器的血液相容性，比如活化部分凝血活酶時(shí)間APTT提高10倍以上，減少肝素依賴癥；另一方面也可以避免外界分子向體內(nèi)遷移的風(fēng)險(xiǎn)，對于真正實(shí)現(xiàn)臨床意義的無肝素透析，具有重要應(yīng)用價(jià)值。
目前，劉富正在積極與醫(yī)院和企業(yè)間進(jìn)行協(xié)同合作研究，希望能早日將自抗凝透析器推向臨床應(yīng)用。“未來，希望在人工肝、人工肺等人工臟器方向，以及污水凈化、油水分離和海水淡化等方向進(jìn)行研究。”
來源：中國科學(xué)報(bào)
