發(fā)布日期：2018-08-06
近日，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在T細胞急性淋巴性白血病（T-ALL）中，發(fā)現(xiàn)NOTCH-1信號通路可以劫持熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）信號通路，預(yù)示阻斷HSF1信號通路中的一個或多個基因可能是治療這一惡性疾病的新途徑。其試驗結(jié)果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上，這是第一次發(fā)現(xiàn)激活HSF1信號通路與一種白血病直接相關(guān)。
NOTCH-1在T細胞發(fā)育中起到了關(guān)鍵作用，50%的T-ALL患者中有具有NOTCH1基因點突變，而且NOTCH1在小鼠造血細胞中的過度表達可能引發(fā)T-ALL，在無應(yīng)激條件下，Hsp70和Hsp90都被證明是HSF1的抑制物，它們與HSF1相互作用，以將其保留在細胞質(zhì)中。而在應(yīng)激刺激下，Hsp70和Hsp90與未折疊的蛋白質(zhì)相互作用，從而釋放HSF1單體進入細胞核，進一步激活HSF1轉(zhuǎn)錄。HSF1的轉(zhuǎn)錄激活強烈誘導(dǎo)分子伴侶基因表達，分子伴侶起到補救蛋白質(zhì)錯誤折疊和重建細胞穩(wěn)態(tài)的作用，一旦錯誤折疊和損壞的蛋白質(zhì)被重折疊或降解，Hsp70和Hsp90與細胞溶質(zhì)中的HSF1相互作用，抑制其活化并恢復(fù)分子伴侶基因的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄水平。
在具有多種形態(tài)的癌癥中，可以觀測到大多數(shù)Hsp蛋白以及HSF1的表達增加。然而，盡管這一變化的普遍性和程度表明一種或多種普遍存在的機制導(dǎo)致了Hsp蛋白的增加，但幾乎沒有可以確定機制的可靠數(shù)據(jù)。此外，腫瘤蛋白質(zhì)組似乎對Hsp90靶向藥物非常敏感，目前假說認為癌細胞逐漸對分子伴侶“成癮”，其水平升高并允許腫瘤蛋白質(zhì)擴增。
研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HSF1和熱休克反應(yīng)下游介質(zhì)的表達在T-ALL中均在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。研究人員通過增加NOTCH1活性，對T-ALL小鼠身上阻斷HSF1，在殺死所有癌細胞的同時，小鼠存活并保持正常的造血功能。這一證據(jù)表明HSF1對T-ALL癌細胞的存活是至關(guān)重要的。此外，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)在小鼠骨髓干細胞中移除HSF1后，沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)，并且沒有中斷健康的血細胞生成。對T-ALL小鼠和人細胞中的進一步實驗結(jié)果表明，沉默產(chǎn)生Hsp90的相關(guān)基因能有效地殺死白血病細胞，尤其是那些同時具有最高NOTCH1和Hsp90活性的細胞。
值得注意的是，研究證明了T-ALL致癌基因NOTCH1通過誘導(dǎo)HSF1及其下游效應(yīng)子的表達來劫持細胞應(yīng)激反應(yīng)機制，NOTCH1信號傳導(dǎo)狀態(tài)控制伴侶蛋白/共伴侶蛋白復(fù)合物的水平，并決定了T-ALL患者樣品對Hsp90抑制的反應(yīng)。數(shù)據(jù)證明了致癌基因和非致癌基因成癮介質(zhì)之間的整體串?dāng)_，并揭示了可以治療靶向的熱休克反應(yīng)途徑的關(guān)鍵節(jié)點。
這一研究的主要研究員，紐約大學(xué)Langone健康學(xué)院Perlmutter癌癥中心病理學(xué)系教授兼主任Iannis Aifantis博士說：“我們的研究顯示NOTCH1通路如何劫持HSF1通路，以促進腫瘤生長，癌細胞過度驅(qū)動了健康細胞負責(zé)應(yīng)對壓力的系統(tǒng)反應(yīng)。”
鑒于阻斷Hsp90的一種在研藥物PU-H71已經(jīng)在早期臨床試驗中作為乳腺癌的治療方法進行了測試，PU-H71也可能很快用于T-ALL患者的臨床試驗，PU-H71在動物和人體細胞的實驗結(jié)果顯示，阻斷Hsp90只殺死癌細胞，Aifantis博士認為它的使用可能比目前的T-ALL治療產(chǎn)生更少的副作用。
研究的第一作者，NYU Langone的博士后研究員Nikos Kourtis博士說：“進行靶向治療，只殺死癌細胞，這可以真正促進我們治療T-ALL，這一主要影響兒童的疾病。”目前有五分之一的患病兒童在接受治療后會在十年內(nèi)復(fù)發(fā)。他同時指出，其它嘗試直接阻斷NOTCH1療法的失敗，是因為對與該途徑相關(guān)的健康細胞產(chǎn)生了不良影響。
Aifantis的團隊接下來計劃研究由HSF1信號途徑中激活的基因產(chǎn)生的另外八種蛋白質(zhì)的作用，是否有針對T-ALL的抗癌活性，該團隊還希望開啟Hsp90抑制劑針對T-ALL的臨床試驗。
參考資料：
[1] 'Hijacked' cell response to stress reveals promising drug targets for blood cancer
[2] oncogenic hijacking of the stress response machinery in T cell acute lymphoblastic leukemia
[3] Pathobiology of Acute Lymphoblastic Leukemia
[4] Protein Misfolding, Chaperone Networks, and the Heat Shock Response in the Nervous System
[5] Hsp90 in Cancer: Beyond the Usual Suspects
來源：藥明康德
