作者：張書培發(fā)布日期：2018-08-03
一、引言
在過(guò)去的 20 年里，臨床試驗(yàn)的數(shù)量和復(fù)雜程度呈現(xiàn)出極速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，各大企業(yè)、研究中心及監(jiān)管機(jī)構(gòu)亦在積極地探索更加高效科學(xué)的方法來(lái)管理、實(shí)施以及審評(píng)臨床試驗(yàn)。近年來(lái)，隨著我國(guó)創(chuàng)新藥品，生物制劑及醫(yī)療器械快速發(fā)展，在能有效保障受試者權(quán)益，獲得科學(xué)真實(shí)臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，完成一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)成為了一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。2017 年發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中也對(duì)監(jiān)管部門提出要求，探索臨床試驗(yàn)監(jiān)管方法的改革道路，加快臨床試驗(yàn)進(jìn)程。
2013 年 8 月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式頒布了新的臨床試驗(yàn)監(jiān)察指導(dǎo)原則 -A Risk-based Approach to Monitoring，第一次從監(jiān)管的角度向行業(yè)推薦基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)監(jiān)察（Risk-based Monitoring, RBM） 的 理念，代表著 FDA 對(duì)臨床試驗(yàn)管理方法的有效指引和大膽嘗試。
一個(gè)新產(chǎn)品在研發(fā)過(guò)程中相當(dāng)大一部分成本需要投入在臨床試驗(yàn)中，以往研究發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)總費(fèi)用的 25%-30% 消耗在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察（on-site monitoring）中 [1]，而其對(duì)提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量的意義卻存在爭(zhēng)議，RBM原則鼓勵(lì)申辦者在合適的條件下更多地使用中心化監(jiān)察（centralized monitoring），即通過(guò)對(duì)紙質(zhì)版病例報(bào)告表（CRF）或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（eDC）收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，得到臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和關(guān)鍵性數(shù)據(jù)點(diǎn)，指導(dǎo)申辦方分配資源，降低成本，高效完成研究。
二、目前我國(guó)臨床研究的困境
目前，我國(guó)臨床研究主要面臨以下困境：首先，我國(guó)臨床資源分布不均導(dǎo)致研究者對(duì)臨床試驗(yàn)要求的理解程度以及 GCP 意識(shí)的強(qiáng)弱均存在很大的差異[2]；其次，eDC 系統(tǒng)的使用未得到普及；再次，申辦者質(zhì)控能力以及臨床監(jiān)察員素質(zhì)不均衡?；谝陨弦蛩?，大部分國(guó)內(nèi)的申辦者選擇100% 的對(duì)臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，這種做法成本極高且效率低下，因?yàn)椴糠址顷P(guān)鍵性數(shù)據(jù)，如受試者基線身高、體重等并不會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生重要影響，也不會(huì)影響審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)結(jié)果的判斷。
而國(guó)際上很多先進(jìn)企業(yè)已經(jīng)選擇 RBM 模式開(kāi)展臨床試驗(yàn)監(jiān)察，在保障數(shù)據(jù)完整、真實(shí)的基礎(chǔ)上用更少的人力成本完成試驗(yàn)，并且得到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。如果我國(guó)臨床試驗(yàn)不及時(shí)跟上現(xiàn)代化的腳步，在未來(lái)很有可能會(huì)遇到發(fā)展上的障礙。
三、基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)察模式的優(yōu)勢(shì)及可行性
基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)察的優(yōu)勢(shì)主要有一下幾點(diǎn)：
第一，實(shí)時(shí)收集數(shù)據(jù)，更早發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，保障受試者安全及方案依從性。傳統(tǒng)監(jiān)察方法一般要求申辦者每 4-8 周進(jìn)行一次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察，來(lái)發(fā)現(xiàn)并糾正此期間發(fā)生的方案偏離，這種方法存在嚴(yán)重的滯后性[3]；
第二，節(jié)省資源，更高效的識(shí)別問(wèn)題。一項(xiàng)回顧性研究證明中心化監(jiān)察可以發(fā)現(xiàn)90% 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察能發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，另外，2012 年，F(xiàn)DA 和 EMA（European Medicines Agency）開(kāi)展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[4]，中心化監(jiān)察可以保證幾乎100% 的方案依從，方案設(shè)計(jì)上的不足在入組少量受試者時(shí)即可被發(fā)現(xiàn)并糾正，eDC 的自動(dòng)校正和邏輯檢查功能在早期即可發(fā)現(xiàn)并減少數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、缺失的發(fā)生；
第三，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，大量運(yùn)用 eDC 系統(tǒng)可以收集寶貴的臨床使用數(shù)據(jù)，助力日后更加系統(tǒng)的研究及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，甚至開(kāi)發(fā)人工智能系統(tǒng)幫助監(jiān)管及審評(píng)決策。
相比較新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)，醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)的一些特點(diǎn)使RBM 模式更具有可行性。首先醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于藥品臨床試驗(yàn)，關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)主要包括主要研究終點(diǎn)、嚴(yán)重不良事件以及非預(yù)期的不良事件，風(fēng)險(xiǎn)分析相對(duì)簡(jiǎn)單；其次，醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)部分研究終點(diǎn)以影像學(xué)的形式確定，如 MRI，DSA，CT 等等，這些量化的數(shù)據(jù)更方便軟件處理以及共享上傳；最后，近年來(lái)我國(guó)互聯(lián)網(wǎng)及軟件產(chǎn)品迅猛發(fā)展，eDC 系統(tǒng)的使用開(kāi)始增多，與醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的兼容性變強(qiáng)。以上因素均可以保障基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)監(jiān)察監(jiān)管得以實(shí)現(xiàn)。
四、基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)察模式的應(yīng)用方法
不論是申辦者組織的日常監(jiān)察還是醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查，關(guān)注的重點(diǎn)基本一致，主要包括：病例報(bào)告表數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致性，數(shù)據(jù)缺失，數(shù)據(jù)造假，受試者知情同意合規(guī)性，研究器械管理合規(guī)性，不良事件記錄及上報(bào)合規(guī)性，以及數(shù)據(jù)與申報(bào)資料的一致性。下面將舉例說(shuō)明 RBM 的應(yīng)用方法。
1. 篩選高風(fēng)險(xiǎn)研究中心
如果發(fā)現(xiàn)某一家研究中心入組速度遠(yuǎn)超過(guò)其他中心，可能的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)則可能是受試者是否完全滿足入排標(biāo)準(zhǔn)，研究者有沒(méi)有按照 ICH-GCP 的要求給受試者知情同意，此時(shí)系統(tǒng)會(huì)觸發(fā)風(fēng)險(xiǎn)警報(bào)，提示該中心需要盡快安排現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察或與研究者加強(qiáng)電話溝通。
2. 識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及其趨勢(shì)
申辦者根據(jù)研究方案、試驗(yàn)器械風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、主要研究終點(diǎn)確定高風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)點(diǎn)，在系統(tǒng)中設(shè)置常規(guī)值，如果研究者輸入的實(shí)測(cè)值超出范圍會(huì)出現(xiàn)提示，迫使研究者進(jìn)行及時(shí)再次確認(rèn)，如果某一數(shù)據(jù)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有任何差異，則提示數(shù)據(jù)造假可能，如果差異過(guò)大，則提示檢測(cè)方法錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)造假可能。
3. 早期提示不良事件
入組早期即在不同中心發(fā)生相似非預(yù)期不良事件，提示試驗(yàn)器械風(fēng)險(xiǎn)增加，需要申辦者及時(shí)調(diào)整使用方法或終止試驗(yàn)。（見(jiàn)表 1）
表 1 適用于醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]
五、基于風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械監(jiān)管
自從 FDA 首次發(fā)布基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)監(jiān)察指導(dǎo)原則距今已有 4 年時(shí)間，市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)多種臨床試驗(yàn)專用風(fēng)險(xiǎn)分析軟件（見(jiàn)表 1），證明此方法已經(jīng)逐漸被行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可。基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)察理念本身包含著大數(shù)據(jù)運(yùn)用，結(jié)果導(dǎo)向以及個(gè)性管理等現(xiàn)代化方法，同樣適用于監(jiān)管機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)核查、上市前審評(píng)審批以及上市后產(chǎn)品全生命周期持續(xù)監(jiān)管。此文在此介紹臨床試驗(yàn)監(jiān)察方法的改革，亦是希望引發(fā)對(duì)于產(chǎn)品上市前審批方法的思考，強(qiáng)大的產(chǎn)業(yè)離不開(kāi)有效的監(jiān)管，有效的監(jiān)管離不開(kāi)監(jiān)管科技的創(chuàng)新，在大數(shù)據(jù)爆發(fā)的時(shí)代，應(yīng)盡快建立醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)、質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)庫(kù)、常用材料可提取物數(shù)據(jù)庫(kù)、危害風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)警、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)預(yù)警以及其他基于風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械評(píng)價(jià)預(yù)警機(jī)制、分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)機(jī)制，運(yùn)用人工智能、數(shù)據(jù)與風(fēng)險(xiǎn)結(jié)合的方式建設(shè)基于多元數(shù)據(jù)庫(kù)的監(jiān)測(cè) - 預(yù)警 - 評(píng)價(jià) - 檢查 - 控制為一體的監(jiān)管平臺(tái)，降低企業(yè)研發(fā)成本，加速我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的健康高質(zhì)量發(fā)展。
參考文獻(xiàn)：
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[2]林佳， 基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查的理念、 挑戰(zhàn)和最佳實(shí)踐，[J]，Chinese Journal of New Drugs (2015),24(2)
[3]Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations -A Risk-based Approach to Monitoring U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
[4] Mitchell. J.T, et al, Time to change the clinical trial monitoring paradigm [EB /OL]. (2014): 01-17. http: / /www. targethealth. com/Publications /Articles /Time to Change the Clinical Trial Monitoring Paradigm.pdf
[5] Caroline Hurley, et al, Risk based monitoring (RBM) tools for clinical trials: A systematic review.[J] . Contemporary Clinical Trials 51 (2016): 15-27
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來(lái)源：中國(guó)器審
