作者：張書培發(fā)布日期：2018-08-03
一、引言
在過去的 20 年里，臨床試驗的數(shù)量和復(fù)雜程度呈現(xiàn)出極速增長的趨勢，各大企業(yè)、研究中心及監(jiān)管機構(gòu)亦在積極地探索更加高效科學(xué)的方法來管理、實施以及審評臨床試驗。近年來，隨著我國創(chuàng)新藥品，生物制劑及醫(yī)療器械快速發(fā)展，在能有效保障受試者權(quán)益，獲得科學(xué)真實臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，完成一項高質(zhì)量的臨床試驗成為了一項重大挑戰(zhàn)。2017 年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中也對監(jiān)管部門提出要求，探索臨床試驗監(jiān)管方法的改革道路，加快臨床試驗進程。
2013 年 8 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式頒布了新的臨床試驗監(jiān)察指導(dǎo)原則 -A Risk-based Approach to Monitoring，第一次從監(jiān)管的角度向行業(yè)推薦基于風險的臨床試驗監(jiān)察（Risk-based Monitoring, RBM） 的 理念，代表著 FDA 對臨床試驗管理方法的有效指引和大膽嘗試。
一個新產(chǎn)品在研發(fā)過程中相當大一部分成本需要投入在臨床試驗中，以往研究發(fā)現(xiàn)，臨床試驗總費用的 25%-30% 消耗在現(xiàn)場監(jiān)察（on-site monitoring）中 [1]，而其對提升臨床試驗質(zhì)量的意義卻存在爭議，RBM原則鼓勵申辦者在合適的條件下更多地使用中心化監(jiān)察（centralized monitoring），即通過對紙質(zhì)版病例報告表（CRF）或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（eDC）收集到的數(shù)據(jù)進行趨勢分析，得到臨床試驗的風險點和關(guān)鍵性數(shù)據(jù)點，指導(dǎo)申辦方分配資源，降低成本，高效完成研究。
二、目前我國臨床研究的困境
目前，我國臨床研究主要面臨以下困境：首先，我國臨床資源分布不均導(dǎo)致研究者對臨床試驗要求的理解程度以及 GCP 意識的強弱均存在很大的差異[2]；其次，eDC 系統(tǒng)的使用未得到普及；再次，申辦者質(zhì)控能力以及臨床監(jiān)察員素質(zhì)不均衡?；谝陨弦蛩?，大部分國內(nèi)的申辦者選擇100% 的對臨床試驗原始數(shù)據(jù)進行核查，這種做法成本極高且效率低下，因為部分非關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，如受試者基線身高、體重等并不會對試驗結(jié)果產(chǎn)生重要影響，也不會影響審評機構(gòu)對結(jié)果的判斷。
而國際上很多先進企業(yè)已經(jīng)選擇 RBM 模式開展臨床試驗監(jiān)察，在保障數(shù)據(jù)完整、真實的基礎(chǔ)上用更少的人力成本完成試驗，并且得到了監(jiān)管機構(gòu)的認可。如果我國臨床試驗不及時跟上現(xiàn)代化的腳步，在未來很有可能會遇到發(fā)展上的障礙。
三、基于風險監(jiān)察模式的優(yōu)勢及可行性
基于風險監(jiān)察的優(yōu)勢主要有一下幾點：
第一，實時收集數(shù)據(jù)，更早發(fā)現(xiàn)錯誤，保障受試者安全及方案依從性。傳統(tǒng)監(jiān)察方法一般要求申辦者每 4-8 周進行一次現(xiàn)場監(jiān)察，來發(fā)現(xiàn)并糾正此期間發(fā)生的方案偏離，這種方法存在嚴重的滯后性[3]；
第二，節(jié)省資源，更高效的識別問題。一項回顧性研究證明中心化監(jiān)察可以發(fā)現(xiàn)90% 現(xiàn)場監(jiān)察能發(fā)現(xiàn)的問題，另外，2012 年，F(xiàn)DA 和 EMA（European Medicines Agency）開展的一項研究發(fā)現(xiàn)[4]，中心化監(jiān)察可以保證幾乎100% 的方案依從，方案設(shè)計上的不足在入組少量受試者時即可被發(fā)現(xiàn)并糾正，eDC 的自動校正和邏輯檢查功能在早期即可發(fā)現(xiàn)并減少數(shù)據(jù)錯誤、缺失的發(fā)生；
第三，建立數(shù)據(jù)庫，大量運用 eDC 系統(tǒng)可以收集寶貴的臨床使用數(shù)據(jù)，助力日后更加系統(tǒng)的研究及產(chǎn)品開發(fā)，甚至開發(fā)人工智能系統(tǒng)幫助監(jiān)管及審評決策。
相比較新藥研發(fā)的臨床試驗，醫(yī)療器械的臨床試驗的一些特點使RBM 模式更具有可行性。首先醫(yī)療器械臨床試驗的數(shù)據(jù)點遠遠少于藥品臨床試驗，關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)主要包括主要研究終點、嚴重不良事件以及非預(yù)期的不良事件，風險分析相對簡單；其次，醫(yī)療器械的臨床試驗部分研究終點以影像學(xué)的形式確定，如 MRI，DSA，CT 等等，這些量化的數(shù)據(jù)更方便軟件處理以及共享上傳；最后，近年來我國互聯(lián)網(wǎng)及軟件產(chǎn)品迅猛發(fā)展，eDC 系統(tǒng)的使用開始增多，與醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的兼容性變強。以上因素均可以保障基于風險的臨床試驗監(jiān)察監(jiān)管得以實現(xiàn)。
四、基于風險監(jiān)察模式的應(yīng)用方法
不論是申辦者組織的日常監(jiān)察還是醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)開展的臨床試驗現(xiàn)場核查，關(guān)注的重點基本一致，主要包括：病例報告表數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致性，數(shù)據(jù)缺失，數(shù)據(jù)造假，受試者知情同意合規(guī)性，研究器械管理合規(guī)性，不良事件記錄及上報合規(guī)性，以及數(shù)據(jù)與申報資料的一致性。下面將舉例說明 RBM 的應(yīng)用方法。
1. 篩選高風險研究中心
如果發(fā)現(xiàn)某一家研究中心入組速度遠超過其他中心，可能的風險點則可能是受試者是否完全滿足入排標準，研究者有沒有按照 ICH-GCP 的要求給受試者知情同意，此時系統(tǒng)會觸發(fā)風險警報，提示該中心需要盡快安排現(xiàn)場監(jiān)察或與研究者加強電話溝通。
2. 識別高風險數(shù)據(jù)錯誤及其趨勢
申辦者根據(jù)研究方案、試驗器械風險級別、主要研究終點確定高風險數(shù)據(jù)點，在系統(tǒng)中設(shè)置常規(guī)值，如果研究者輸入的實測值超出范圍會出現(xiàn)提示，迫使研究者進行及時再次確認，如果某一數(shù)據(jù)在各個時間點沒有任何差異，則提示數(shù)據(jù)造假可能，如果差異過大，則提示檢測方法錯誤或數(shù)據(jù)造假可能。
3. 早期提示不良事件
入組早期即在不同中心發(fā)生相似非預(yù)期不良事件，提示試驗器械風險增加，需要申辦者及時調(diào)整使用方法或終止試驗。（見表 1）
表 1 適用于醫(yī)療器械的臨床試驗風險評估工具[5]
五、基于風險的醫(yī)療器械監(jiān)管
自從 FDA 首次發(fā)布基于風險的臨床試驗監(jiān)察指導(dǎo)原則距今已有 4 年時間，市場上已經(jīng)出現(xiàn)多種臨床試驗專用風險分析軟件（見表 1），證明此方法已經(jīng)逐漸被行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)認可?；陲L險的監(jiān)察理念本身包含著大數(shù)據(jù)運用，結(jié)果導(dǎo)向以及個性管理等現(xiàn)代化方法，同樣適用于監(jiān)管機構(gòu)臨床試驗核查、上市前審評審批以及上市后產(chǎn)品全生命周期持續(xù)監(jiān)管。此文在此介紹臨床試驗監(jiān)察方法的改革，亦是希望引發(fā)對于產(chǎn)品上市前審批方法的思考，強大的產(chǎn)業(yè)離不開有效的監(jiān)管，有效的監(jiān)管離不開監(jiān)管科技的創(chuàng)新，在大數(shù)據(jù)爆發(fā)的時代，應(yīng)盡快建立醫(yī)療器械產(chǎn)品標準數(shù)據(jù)庫、質(zhì)控數(shù)據(jù)庫、常用材料可提取物數(shù)據(jù)庫、危害風險評估預(yù)警、不良反應(yīng)監(jiān)測預(yù)警以及其他基于風險的醫(yī)療器械評價預(yù)警機制、分類風險評價機制，運用人工智能、數(shù)據(jù)與風險結(jié)合的方式建設(shè)基于多元數(shù)據(jù)庫的監(jiān)測 - 預(yù)警 - 評價 - 檢查 - 控制為一體的監(jiān)管平臺，降低企業(yè)研發(fā)成本，加速我國醫(yī)藥行業(yè)的健康高質(zhì)量發(fā)展。
參考文獻：
[1] Getz. K, Study monitor workload high & varied with wide disparity by global region[J]. Tufts CSDD Impact Report. (2012) 14(7):1-4.
[2]林佳， 基于風險監(jiān)查的理念、 挑戰(zhàn)和最佳實踐，[J]，Chinese Journal of New Drugs (2015),24(2)
[3]Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations -A Risk-based Approach to Monitoring U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
[4] Mitchell. J.T, et al, Time to change the clinical trial monitoring paradigm [EB /OL]. (2014): 01-17. http: / /www. targethealth. com/Publications /Articles /Time to Change the Clinical Trial Monitoring Paradigm.pdf
[5] Caroline Hurley, et al, Risk based monitoring (RBM) tools for clinical trials: A systematic review.[J] . Contemporary Clinical Trials 51 (2016): 15-27
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來源：中國器審
