發(fā)布日期：2018-07-30
近日，悉尼和墨爾本的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)卵泡抑素（follistatin）這一人體天然激素不僅可以大大提高肺癌患者的化療療效，而且還可以防止由化療引起的腎臟損傷這一嚴(yán)重的副作用。
這一“一石二鳥”的癌癥治療新思路在小鼠模型中得到了成功驗(yàn)證，其結(jié)果于近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。該研究是Garvan醫(yī)學(xué)研究所（悉尼）、Hudson醫(yī)學(xué)研究所（墨爾本），以及Paranta Biosicenses的合作成果。Paranta Biosicenses開發(fā)卵泡抑素用于治療囊性纖維化，腎臟疾病和癌癥。
盡管肺癌的免疫療法取得了不少進(jìn)展，但目前大多數(shù)患者仍然在接受基于順鉑藥物的化療。然而順鉑藥物的有效率僅為不到三分之一，并且經(jīng)常伴有包括腎臟損傷嚴(yán)重副作用。
為了改善肺癌患者的治療效果，Garvan研究所癌癥生物學(xué)Petre講席教授Neil Watkins博士及其團(tuán)隊(duì)，Hudson研究所的Kieren Marini博士，利用全基因組合成致死RNA干擾篩選，確定了激活素（activin）信號(hào)是內(nèi)生鉑抗性（innate platinum resistance）的關(guān)鍵中介。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）超家族配體中的激活素A和生長(zhǎng)分化因子11（GDF11）利用其同源受體，通過TGFβ活化激酶1（TAK1）信號(hào)通路，而不是通過SMAD轉(zhuǎn)錄因子家族信號(hào)通路介導(dǎo)抗性。
Watkins博士說：“在小鼠的化療耐藥性腫瘤中，激活素信號(hào)會(huì)應(yīng)對(duì)因化療引起的損傷而開啟。然后癌細(xì)胞可以募集激活素來保護(hù)它們自己。同時(shí)，當(dāng)激活素信號(hào)被開啟后，它會(huì)促進(jìn)腎臟損傷。”
對(duì)Watkins博士（當(dāng)時(shí)他在Hudson研究所）來說，幸運(yùn)的是，阻止激活素的關(guān)鍵就在走廊對(duì)面。“好主意來自最意想不到的地方，”Watkins博士說，“我們和一個(gè)鄰居談了起來，那個(gè)鄰居就是David de Kretser博士，他是澳大利亞生殖生物學(xué)的先驅(qū)之一。”
在20世紀(jì)80年代，在Monash大學(xué)，Kretser博士發(fā)現(xiàn)了天然存在的激素卵泡抑素，它可以阻斷激活素。他于2011年創(chuàng)立了Paranta Biosciences。Watkins博士說：“當(dāng)我們討論肺癌的結(jié)果時(shí)，他建議我們?cè)谛∈竽Ｐ椭袊L試使用卵泡抑素，剩下的你們就都知道了。”
Watkins博士及其團(tuán)隊(duì)對(duì)卵泡抑素進(jìn)行了測(cè)試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠中，卵泡抑素與鉑類化療聯(lián)合治療可導(dǎo)致肺腫瘤縮小，并使得更多的小鼠的存活時(shí)間更長(zhǎng)。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)腎臟受損也得到了預(yù)防。卵泡抑素通過抑制活化素受體信號(hào)傳導(dǎo)，或是阻斷活化素A和GDF11克服了順鉑抗性。與激活素信號(hào)在急性腎臟損傷中的作用一致，這兩種治療性干預(yù)效果均減輕了急性順鉑誘導(dǎo)的腎毒性，這一造成順鉑劑量限制的重要副作用。這種癌癥特異性地增強(qiáng)鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，有可能顯著提高肺癌患者化療的安全性和有效性。
Watkins博士認(rèn)為使用卵泡抑素可能是一種安全有效的方法，可以使順鉑化療在肺癌中更有效。“因?yàn)槁雅菀炙厥且环N已經(jīng)在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的激素，所以毒性的可能性要小于其他用于降低化療耐藥性的藥物。”Watkins博士現(xiàn)在計(jì)劃研究其他常用鉑類化療的腫瘤，如膀胱癌和頭頸癌。
文章的第一作者，Marini博士表示：“像這樣既能減少副作用損害又能提高化療效果的聯(lián)合療法在癌癥研究中非常罕見。許多人都聽說過化療對(duì)癌癥患者造成的破壞性嚴(yán)重副作用。我們的發(fā)現(xiàn)不僅可以提高鉑類化療的有效性，還可以通過預(yù)防腎臟損傷為患者提供更好的生活質(zhì)量。”
Watkins博士及其團(tuán)隊(duì)與Paranta Biosciences合作的這一開創(chuàng)性研究，為將把這種聯(lián)合療法策略推向臨床研究奠定了基礎(chǔ)。
對(duì)于Hudson研究所杰出科學(xué)家，曾在2006-2011年擔(dān)任維多利亞總督的Kretser博士而言，這些結(jié)果為跨學(xué)科的特別優(yōu)勢(shì)提供了一個(gè)很好的例子。Kretser博士說：“我永遠(yuǎn)無法預(yù)測(cè)到作為一名生殖內(nèi)分泌學(xué)家，有一天我會(huì)在炎癥和組織修復(fù)領(lǐng)域進(jìn)行研究。”
關(guān)于導(dǎo)致這一發(fā)現(xiàn)的偶然情況，Watkins博士想向所用的同行說：“睜開雙眼，張開雙耳，與同事互動(dòng)，培養(yǎng)你的想象力。你所尋找的答案可能比你想象得更近。”
參考資料：
[1] Turbo-charging chemotherapy for lung cancer
[2] Inhibition of activin signaling in lung adenocarcinoma increases the therapeutic index of platinum chemotherapy
原標(biāo)題：前沿 | 這種人體天然激素，有望提高化療療效
來源：藥明康德
