作者：晉楠發(fā)布日期：2018-07-12
一些癌癥會(huì)產(chǎn)生自我毀滅的種子。在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中積累的某些隨機(jī)突變，可刺激免疫系統(tǒng)攻擊該類癌癥。研究人員現(xiàn)在了解到，這種突變程度可預(yù)測(cè)一種癌癥是否會(huì)對(duì)強(qiáng)大的、基于免疫的新療法產(chǎn)生反應(yīng)。最近公布的一項(xiàng)針對(duì)這種叫作腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）的血液檢測(cè)或有助于成為指導(dǎo)癌癥治療的實(shí)用工具。
癌癥研究人員已經(jīng)可通過(guò)對(duì)生物活體組織中所選擇的一組基因進(jìn)行測(cè)序來(lái)檢測(cè)TMB，這種方法最近在大型肺癌試驗(yàn)中顯示出很強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。一些癌癥醫(yī)生現(xiàn)已在某些病例中實(shí)施組織TMB檢測(cè)。對(duì)人體血液循環(huán)中脫落的腫瘤DNA進(jìn)行分析的微創(chuàng)血液檢測(cè)，或可在對(duì)組織檢測(cè)不起作用的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TMB。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)家Naiyer Rizvi說(shuō)：“我們會(huì)看到越來(lái)越多的TMB。”盡管如此，他補(bǔ)充說(shuō)，TMB檢測(cè)目前在日常臨床實(shí)踐中花費(fèi)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間，癌癥研究領(lǐng)域的一些人質(zhì)疑它最終會(huì)有多大的用處。
預(yù)測(cè)免疫療法能否在患者體內(nèi)發(fā)揮作用的檢測(cè)為當(dāng)下所迫切需要，特別是對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)說(shuō)，它會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞釋放出抑制作用，并使其攻擊腫瘤。自從美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在2014年批準(zhǔn)第一種靶向“檢查點(diǎn)”蛋白PD-1的抗體藥物以來(lái)，這類藥物已讓癌癥治療發(fā)生改變。加州大學(xué)洛杉磯分校腫瘤學(xué)家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在醫(yī)院有一半癌癥患者過(guò)去半年在服用檢查點(diǎn)抑制劑。“我們?cè)谝苑浅８叩谋壤褂眠@些藥物，這應(yīng)該引起注意。”他說(shuō)。有些病人的反應(yīng)非常顯著，但大多數(shù)人仍未能受益，還有一些人則從來(lái)沒(méi)有服用過(guò)相關(guān)藥物。除了腫瘤存在特定DNA修復(fù)缺陷的4%的患者之外，醫(yī)生并不能確定誰(shuí)會(huì)從中受益。
由此，TMB檢測(cè)來(lái)了。大多數(shù)分析通過(guò)對(duì)腫瘤DNA中有限數(shù)量的基因進(jìn)行測(cè)序，估計(jì)腫瘤中改變蛋白質(zhì)的突變數(shù)量；這一數(shù)據(jù)或可反映癌細(xì)胞表面突變蛋白片段（即新抗原）的密度。這些片段并不能幫助腫瘤生長(zhǎng)；它們只是容易出錯(cuò)的腫瘤細(xì)胞分裂的副產(chǎn)品。但它們對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)的確是外來(lái)的——新抗原越多，免疫療法越有可能使腫瘤縮小并抑制其生長(zhǎng)。
在4月于伊利諾伊州芝加哥美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上報(bào)道的肺癌試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的突變負(fù)荷預(yù)測(cè)了檢查點(diǎn)抑制劑組合能否比常規(guī)化療更好地幫助肺癌患者。超過(guò)40%的肺癌顯示出較高的TMB，而平均來(lái)看，存在該類腫瘤的患者在免疫治療方面表現(xiàn)得更好。Rizvi說(shuō)，對(duì)1739名患者進(jìn)行的III期試驗(yàn)將會(huì)獲得FDA的批準(zhǔn)，該試驗(yàn)由馬薩諸塞州劍橋市基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司開(kāi)發(fā)，旨在進(jìn)行肺癌治療。（6月中旬，瑞士制藥巨頭羅氏公司已承諾收購(gòu)該公司）
在6月于芝加哥召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，更多證據(jù)顯示了TMB的預(yù)測(cè)價(jià)值。加州大學(xué)戴維斯分校腫瘤學(xué)家David Gandara報(bào)告了對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他腫瘤中7項(xiàng)不同試驗(yàn)的回顧性分析。正如同樣的組織檢測(cè)所顯示的那樣，當(dāng)TMB較高時(shí)，腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)速度加倍。“TMB的未來(lái)現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)啟。”Gandara在ASCO會(huì)議上說(shuō)。
然而，組織TMB檢測(cè)“非常昂貴。它需要大量的組織，而且不是標(biāo)準(zhǔn)化的”。耶魯大學(xué)病理學(xué)家David Rimm說(shuō)。在AACR會(huì)議上報(bào)告的試驗(yàn)中，醫(yī)生只能從58%的患者身上獲得足夠的腫瘤組織。Rizvi補(bǔ)充說(shuō)，整個(gè)過(guò)程可能需要3周，對(duì)新確診的患者來(lái)說(shuō)等待的時(shí)間太長(zhǎng)了。
同樣來(lái)自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的血液TMB測(cè)試或可證明與組織測(cè)試一樣有效。在ASCO會(huì)議上，俄亥俄州克利夫蘭診所的Vamsidhar Velcheti報(bào)告了對(duì)接受TMB血液檢測(cè)的肺癌患者進(jìn)行Tecentriq前瞻性試驗(yàn)的初步結(jié)果。這種藥物使高突變負(fù)荷腫瘤縮小了超過(guò)36%，但對(duì)低TMB腫瘤來(lái)說(shuō)僅縮小了6%。高TMB腫瘤患者的癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間比低TMB腫瘤患者長(zhǎng)兩倍。
但賓夕法尼亞州費(fèi)城?？怂勾笸ò┌Y中心腫瘤學(xué)家Hossein Borghaei在會(huì)議上警告說(shuō)，Velcheti僅報(bào)告了第一批58名患者的情況。目前，包括580名患者在內(nèi)的另一項(xiàng)試驗(yàn)正在展開(kāi)。Rimm同意初始結(jié)果需要驗(yàn)證。
今年4月，F(xiàn)DA認(rèn)為血液TMB測(cè)試是一種值得優(yōu)先評(píng)估的“突破性設(shè)備”。但無(wú)論是血液檢查還是活檢，目前尚不清楚TMB能否給醫(yī)生和病人帶來(lái)他們所渴望的結(jié)果。Rimm指出，試驗(yàn)尚未顯示高TMB患者接受免疫療法比化療的存活時(shí)間更長(zhǎng)。Ribas預(yù)測(cè)，TMB將成為未來(lái)復(fù)合生物標(biāo)志物的一個(gè)組成部分。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 （2018-07-09 第3版 國(guó)際）
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
