發(fā)布日期：2018-07-09
衰老是人類無法回避的旅程。隨著年齡增長，我們罹患各種疾病的風險也會提高。至于兩者之間的關聯(lián)，一個潛在的解釋在于，引發(fā)衰老的機制，同時也會引發(fā)衰老相關的疾病。近年來，隨著對生物學研究的加深，我們逐漸意識到，衰老細胞（senescent cells）在人類的衰老進程中起到了關鍵作用，也因此成為了一個潛在的抗衰老靶點。今天，我們將結合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing”一文，為各位讀者整理關于這些細胞的研發(fā)進展。
不可避免的衰老與死亡
早在1881年，知名的演化生物學家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人類之所以會死亡，原因在于耗竭的組織無法永久自我更新，細胞的分裂能力也有極限。在100多年前，魏斯曼的觀點顯然是過于領先時代了。這一論斷在沉寂了80多年后，才重新得到人們的審視。
1961年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）證實了魏斯曼的論斷。他發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的細胞分裂能力的確有著極限，駁斥了細胞具有永生性的觀點。這個現(xiàn)象也被稱為“海弗里克極限”。
無論是魏斯曼還是海弗里克，他們都認為組織衰老的原因，在于這些“不分裂細胞”的積累。也正是因為這些細胞的存在，組織無法持續(xù)進行自我修復。但限于時代，他們只說對了關于這些細胞的表象，遺漏了它們在分子層面的許多作用。而隨著我們對這些細胞的不斷了解，它們也有了一個新的名字——衰老細胞。
衰老細胞的特征
除了無法通過分裂修復組織外，衰老細胞還有著不少特征——它們會分泌細胞因子到周圍的環(huán)境中，引起炎癥；它們會重塑細胞外的基質；它們也會引起細胞死亡，或是抑制干細胞的功能。
要說到衰老細胞最明顯的特征，那自然是“停止生長”。隨著年齡的增加，諸如DNA損傷、端粒縮短、癌癥基因的激活、PTEN的不足、DNA復制的停止、以及未折疊蛋白反應，都會讓細胞做出“停止生長”的決定。這一停止，就是永久。在停止生長的背后，有著兩條信號通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會中止細胞周期，讓細胞停止分裂。
衰老細胞的三大特征（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）
衰老細胞的另一個明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。目前，我們尚未對來自不同細胞來源的SASP（衰老相關分泌表型）進行詳盡的分析，僅有的少數(shù)進展之一來自對IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細胞系）的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這種衰老細胞會分泌103種不同的蛋白質，其中不少對衰老相關慢性疾病有潛在的直接因果關系。這也解釋了為何衰老會帶來一系列炎癥相關的癥狀。
衰老細胞的第三個特征是對細胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi)，細胞凋亡起到了重要的調控作用，確保組織內(nèi)的細胞達到最佳的平衡，但衰老細胞看似不受相關通路的調控。原來在這些衰老的應激壓力下，影響細胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周圍細胞的因子，引起衰老相關的疾病。
衰老細胞與衰老疾病
在一系列研究中，衰老細胞與衰老疾病之間的關聯(lián)得到了進一步的闡明。在早衰的小鼠模型中，研究人員在其組織里發(fā)現(xiàn)了大量p16 INK4A陽性的衰老細胞。它們會引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、白內(nèi)障、以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。
在這些研究結果的支持下，科學家們開始在人類常見的衰老疾病中尋找衰老細胞的痕跡，并成功在動脈粥樣硬化和骨性關節(jié)炎中建立起了因果關系。在動脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質組成的斑塊會逐漸在動脈內(nèi)壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風、或其他嚴重的缺血性疾病。可以看出，這些斑塊的形成與生長就是疾病的根源。
人類抗衰老療法的開發(fā)史（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）
在動物模型中，研究人員們在動脈壁上斑塊最初形成的位點找到了許多衰老的巨噬細胞。隨著時間推移，這些位點附近又出現(xiàn)了其他的衰老細胞類型。與其他對照細胞相比，這些衰老細胞內(nèi)表達有大量促進動脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細胞后，可以抑制病灶的生長，緩解這一嚴重疾病的病情。
類似的，在骨性關節(jié)炎中，研究人員們在受影響的關節(jié)處發(fā)現(xiàn)了許多衰老細胞的積聚，而對衰老細胞的清除能緩解疼痛，促進受損軟骨的修復，甚至能預防自然衰老的小鼠出現(xiàn)骨性關節(jié)炎。
靶向衰老細胞的策略
2016到2017年的多項研究發(fā)現(xiàn)，清除衰老細胞并不會引起顯著的副作用，這也給針對衰老細胞的療法開發(fā)打開了一扇大門。目前，衰老細胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP的中和是三大主流的靶向策略。
衰老細胞裂解是最先在體內(nèi)臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中激活細胞凋亡，導致這些細胞死亡。舉例來說，navitoclax和ABT-737能抑制性地結合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能，使得衰老細胞可以啟動凋亡。UBX0101在骨性關節(jié)炎的治療上，也能起到類似的效果。
由于免疫系統(tǒng)隨著衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別。如果能重塑免疫系統(tǒng)對衰老細胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細胞。在一個小鼠的肝細胞癌模型中，表達p53會引起細胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。但同樣是在干細胞里，過表達NRAS-H12V會引起“致癌基因誘導的細胞衰老”，這些衰老細胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。這些結果表明，在不同的模型中，免疫系統(tǒng)對衰老細胞有不同的清除機制。
目前的一些抗衰老療法（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）
SASP中和則旨在干擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一策略又可以細化成三個部分：抑制衰老細胞中與SASP相關的信號級聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。對于第一部分而言，研究人員們所面臨的最大挑戰(zhàn)之一，是直接影響這些信號通路，可能會導致細胞癌變。為此，我們還需要更多體內(nèi)實驗的結果，以增強我們在這方面的認知；第二部分的問題同樣在于我們對這些因子的分泌機制了解不足，讓我們難以精準地找到需要靶向的對象。目前，研究人員們相信蛋白酶或許在其中起到了一定的重要作用；至于第三部分，由于我們對許多相關因子及其受體已經(jīng)有了一定的認識，開發(fā)針對性的藥物已經(jīng)成為了可能。譬如，我們已經(jīng)有了針對IL-6和其受體的單克隆抗體。它們也有望用于抗衰老。
抗衰老療法的挑戰(zhàn)與前景
與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。該綜述指出，我們需要建立更好的體外與體內(nèi)模型、尋找到最有可能從中受益的衰老相關疾病、發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關的生物標志物、篩選到合適的患者群體、并確保這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會出現(xiàn)脫靶效應。
如果我們能解決以上這些問題，那么抗衰老領域的前景將無比廣闊。在這個老齡化的時代，衰老給社會帶來了極大的負擔。而抗衰老療法有望讓人們在變老的同時，依舊保持健康。這對于人類社會的影響，可能是革命性的。
來源：藥明康德
