發(fā)布日期：2018-06-29
6月27日，CNDA批準(zhǔn)明聚生物CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請(qǐng)，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲準(zhǔn)臨床的CD19靶向CAR-T產(chǎn)品。借此機(jī)會(huì)，筆者簡(jiǎn)單梳理了當(dāng)前CAR-T療法的臨床試驗(yàn)情況。
CAR-T細(xì)胞免疫療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具顛覆潛力的新興技術(shù)之一，相較其他腫瘤治療方法，如手術(shù)切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細(xì)胞移植等，具備更“精準(zhǔn)”、更“靈活”、更“廣譜”、更“持久”等多方面優(yōu)勢(shì)。
目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有2款CAR-T細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品獲批上市，分別是諾華的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。
在全球范圍內(nèi)，CAR-T療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量正在大幅增加。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統(tǒng)計(jì)顯示[i]，截至2018年2月，全球范圍內(nèi)共有404項(xiàng)CAR-T項(xiàng)目正在臨床試驗(yàn)階段，主要以中美為首。其中，美國(guó)共計(jì)有171項(xiàng)正在臨床試驗(yàn)階段，中國(guó)有152項(xiàng)，中美兩國(guó)占比達(dá)到全國(guó)CAR-T細(xì)胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細(xì)胞免疫療法當(dāng)之無愧的兩大巨頭。
不同國(guó)家和地區(qū)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量分布
（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrial）
目前，臨床在研的CAR-T項(xiàng)目涉及靶點(diǎn)在47個(gè)以上。從靶點(diǎn)分布情況看，CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點(diǎn)。從美國(guó)在研CAR-T療法靶點(diǎn)分布情況看，以CD19為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)占比超過40%，此前，諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都是以CD19為靶點(diǎn)。其次是BCMA、CD22、CD30等靶點(diǎn)。
與美國(guó)在研靶點(diǎn)分布情況類似，我國(guó)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量占比也超過40%。但在美國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量?jī)H次于CD19的熱門靶點(diǎn)BCMA，而在我國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2018年5月末，CDE受理的22個(gè)CAR-T項(xiàng)目臨床申請(qǐng)中，有17個(gè)為以CD19位靶點(diǎn)的項(xiàng)目，而以BCMA為靶點(diǎn)的項(xiàng)目數(shù)量?jī)H4個(gè)，分別是南京傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑（目前已經(jīng)獲得國(guó)內(nèi)藥物臨床批件）、上海科濟(jì)制藥有限公司的CT053全人抗BCMA自體CAR-T細(xì)胞注射液、上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技有限公司的抗人BCMA T細(xì)胞注射液、上海優(yōu)卡迪生物的程序死亡受體1敲減的靶向CD269嵌合抗原受體工程化T細(xì)胞注射液。
美國(guó)和中國(guó)在研CAR-T靶點(diǎn)分布
（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrial）
靶點(diǎn)決定適應(yīng)癥方向。在適應(yīng)癥方面，經(jīng)過驗(yàn)證，CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療血液腫瘤方面已經(jīng)有了突破性進(jìn)展，顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都適用于血液腫瘤，分別適用于急性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤，且仍在向其他血液腫瘤擴(kuò)展，如濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
CAR-T在實(shí)體瘤應(yīng)用方面，目前進(jìn)展相對(duì)緩慢。統(tǒng)計(jì)顯示，全球范圍內(nèi)75%左右的在研CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目主要用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分在研CAR-T項(xiàng)目是針對(duì)肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。
CAR-T在血液腫瘤上進(jìn)展顯著而在實(shí)體腫瘤中進(jìn)展緩慢的原因很多，一方面是因?yàn)閷?shí)體腫瘤和血液腫瘤本身特質(zhì)存在很大的差異，高度異質(zhì)性使得CAR-T療法在實(shí)體腫瘤中的治療難度大大增加，靶點(diǎn)的選擇成為CAR-T治療實(shí)體瘤面臨的重大挑戰(zhàn)之一；另一方面，實(shí)體腫瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達(dá)，在正常組織中也有表達(dá)，部分抗原甚至還維持著組織正常生理功能的作用，如何提高CAR-T細(xì)胞的識(shí)別特異性，減少CAR-T細(xì)胞攻擊正常組織的可能性，這成為CAR-T治療實(shí)體瘤的另一大挑戰(zhàn)；此外，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的歸巢與活化維持也是挑戰(zhàn)之一，如何將通過外周血輸送的CAR-T細(xì)胞精準(zhǔn)的歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮作用。
未來，隨著更多靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制的明晰，以及相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展，CAR-T在實(shí)體瘤中的應(yīng)用具有更廣闊的發(fā)展前景。
單從市場(chǎng)規(guī)模來看，以國(guó)內(nèi)為例進(jìn)行測(cè)算，在血液腫瘤領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)每年新增淋巴癌患者8.8萬人，其中30%會(huì)發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性；每年新增白血病患者7.5萬人，其中約60%會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性；每年新增骨髓瘤患者3.25萬人，幾乎全部是BCMA陽性，其中70%會(huì)發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性。統(tǒng)一按照30%（悲觀）-50%（樂觀）的市場(chǎng)滲透率測(cè)算，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)每年進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法的血液腫瘤患者約有2.82萬人-4.71萬人左右，按照CAR-T療法定價(jià)30-45萬美元，測(cè)算國(guó)內(nèi)血液腫瘤CAR-T療法市場(chǎng)空間約為84億美元，隨著市場(chǎng)滲透率提升，預(yù)計(jì)可達(dá)到212億美元。
隨著針對(duì)實(shí)體瘤的治療技術(shù)不斷完善，如果CAR-T能夠在實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)突破，以當(dāng)前我國(guó)每年新增實(shí)體瘤患者360萬人的體量，按照10%的治療比例，30-45萬美元的治療定價(jià)，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)實(shí)體瘤CAR-T療法市場(chǎng)空間將超過千億美元，將會(huì)是血液腫瘤市場(chǎng)空間的五倍，可見CAR-T在實(shí)體瘤中的市場(chǎng)應(yīng)用前景之廣闊。
參考資料
1.2018年5月24日，位于美國(guó)紐約的癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）在《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表的名為“The global landscape of cancer cell therapy”的文章
來源：火石創(chuàng)造
