發(fā)布日期:2018-06-27
CRISPR基因編輯技術(shù)被譽為是本世紀至今最有潛力的生物技術(shù)突破之一,人們相信以它為代表的一系列基因編輯手段,有望為諸多人類的遺傳疾病提供創(chuàng)新治療方案。今日,《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》上在線發(fā)表的一篇文章,則進一步讓我們看到了CRISPR系統(tǒng)的潛力。來自加州大學伯克利分校(UC Berkeley)與德克薩斯大學(University of Texas)的研究人員使用這項技術(shù),在患有自閉癥的小鼠中,取得了積極的治療成果。
自閉癥是一類復(fù)雜的疾病,迄今缺乏有效的治療手段。其中,一種叫做脆性X染色體綜合征的疾病是最為常見的單基因缺陷自閉癥之一,它會讓患者出現(xiàn)高度重復(fù)的行為。在疾病模型中,小鼠會不斷做出挖掘的動作,并階段性地跳躍。任何人都能通過這些行為,發(fā)現(xiàn)這些動物的異常。
“自閉癥目前缺乏治療手段,許多針對自閉癥蛋白質(zhì)的小分子新藥,都在臨床試驗中遭遇失利,”該研究的負責人之一Hye Young Lee教授說道:“我們首次對自閉癥的一個致病基因進行了編輯,并顯示這能改善行為癥狀。”
在這項研究中,科學家們設(shè)計了一種全新的CRISPR系統(tǒng)——與常用的技術(shù)不同,他們使用了納米金顆粒,而非病毒載體來遞送CRISPR系統(tǒng)。這些納米金顆粒上覆蓋有一層DNA,這些DNA就像是千手觀音的手臂一樣,把Cas9蛋白與gRNA牢牢抓住,并遞送到生物體內(nèi)。
該納米金顆粒的設(shè)計(圖片來源:UC Berkeley)
“如果你使用病毒來遞送CRISPR DNA,你無法控制Cas9蛋白與gRNA的表達量,因此病毒載體可能有潛在的風險,” Lee教授評論道:“我認為CRISPR-金顆粒方法非常酷,我們能控制遞送的量,從而有望減少CRISPR系統(tǒng)的脫靶效應(yīng)等副作用。”
按設(shè)計,這些納米顆粒能進入大腦的紋狀體(striatum)區(qū)域,這個區(qū)域介導(dǎo)了行為的形成。而在大腦中,這套CRISPR系統(tǒng)能進一步針對谷氨酸受體5(mGluR5)。它參與了神經(jīng)元之間的交流,并且在脆性X染色體綜合征的患者體內(nèi)受到了錯誤的調(diào)節(jié)。科學家們相信,通過“關(guān)閉”mGluR5基因,我們有望減少神經(jīng)細胞間過度的信號交流,從而緩解動物的重復(fù)性行為。
納米金顆粒能進入大腦,編輯致病基因(圖片來源:University of Texas Health Science Center at San Antonio)
令人欣喜的是,這項簡單的設(shè)計,取得了良好的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),大約一半mGluR5基因得到了編輯,受體蛋白量也將近減半。后續(xù)的統(tǒng)計則表明,自閉癥小鼠的重復(fù)性挖掘動作減少了30%,周期性跳躍動作減少了70%!
“這項研究的精彩之處在于我們表明通過將CRISPR-金顆粒注射到大腦里,就能敲除導(dǎo)致疾病的基因,并看到顯著的行為改變,”該研究的另一名負責人Niren Murthy教授說道:“這是首次使用非病毒遞送方式取得的成果”
“在這項研究前,我們無法確定mGluR5受體是否特異性參與到重復(fù)性行為中。我們的研究做出了重要的生物學發(fā)現(xiàn)。” Lee教授補充道。
研究人員們對他們的成果感到振奮。基于這些CRISPR-金顆粒的生產(chǎn)可得到重復(fù),它有望得到廣泛應(yīng)用,并治療一系列遺傳疾病。在摘要中,研究人員也樂觀地估計,CRISPR-金顆粒有望加速針對大腦的靶向療法開發(fā)。
來源:學術(shù)經(jīng)緯